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Dr. Wolfgang Sturm Angiologie, Univ. Klinik für Innere Medizin I, Innsbruck
 
Innere Medizin 3. November 2011

Therapie venöser Thromboembolien

Vor- und Nachteile der Faktor II- oder X-Hemmung.

Sowohl Faktor IIa (Thrombin)-Hemmung als auch Faktor Xa-Hemmung stellen gute Angriffspunkte für neue orale Antikoagulantien bei VTE dar. Erste klinische Studien ergeben vielversprechende Daten, in der Indikation venöse Thromboembolie (VTE) ist allerdings noch keine der neuen oralen Substanzen zugelassen.

 

Unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) und Vitamin-K Antagonisten (VKA) werden seit vielen Jahren in Prophylaxe und Behandlung von venösen Thromboembolien eingesetzt. In der parenteralen Antikoagulantientherapie waren der Faktor IIa (UFH) und Xa (NMH und seit einigen Jahren Fondaparinux) schon bisher die primären therapeutischen „Targets“. Sowohl UFH als auch NMH haben aber keine sehr spezifische Wirkung auf Faktor IIa bzw. Xa, sondern hemmen in geringerem Ausmaß auch andere Faktoren und benötigen Antithrombin (AT) als Kofaktor. Fondaparinux ist ein spezifischer Faktor Xa-Inhibitor und benötigt ebenso AT als Kofaktor.

Im Gegensatz zu den parenteralen Substanzen greifen die oralen VKA auf verschiedenen Ebenen der Gerinnungskaskade ein und hemmen die Synthese der Faktoren II, VII, IX und X. In den letzten Jahren wurden verschiedene orale Faktor IIa- und Xa-Inhibitoren entwickelt, die Substanzen wurden bzw. werden in großen Phase-III-Studien in der Behandlung von venösen Thromboembolien eingesetzt. Sie haben alle gemeinsam, dass sie Faktor IIa oder Xa jeweils spezifisch ohne Kofaktor inhibieren und ohne Dosisanpassung an einen Gerinnungs-Zielwert in einer fixen Dosis verordnet werden können (Abbildung und Tabelle). Trotzdem handelt es sich natürlich um völlig verschiedene Substanzen, die Unterschiede ergeben sich einerseits durch den Wirkmechanismus und andererseits durch die pharmakologischen Eigenschaften der jeweiligen Substanz.

Mechanismus der Thrombin (Faktor IIa)-Hemmung

Thrombin als letzter Effektor in der Gerinnungskaskade führt nicht nur zur Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin, sondern ist über Aktivierung der Faktoren V, VIII, XI und XIII auch ein wesentlicher Agonist in der Thrombinneubildung und spielt daher nach der initialen Gerinnungsaktivierung außerdem eine wesentliche Rolle in der Amplifikation der Gerinnung. Im Vergleich zu anderen Antikoagulantien (z.B. UFH) mit indirekter Thrombinhemmung haben direkte Thrombininhibitoren (u.a. Dabigatran etexilate) die Eigenschaft, dass sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin inhibiert werden. Darüber hinaus fungiert Thrombin über die Aktivierung des PAR-Rezeptors am Thrombozyt als potenter Plättchenagonist.

Thrombin hat jedoch auch Effekte außerhalb der Gerinnung. Der Thrombin-Rezeptor PAR an Endothel und glatten Muskelzellen ist wesentlich für Leukozytenrekrutierung, Inflammation und Proliferation von glatten Muskelzellen. Da Thrombin zudem negative Effekte auf Endothelfunktion, endogene NO-Produktion und Endothelinexpression hat, wird postuliert, dass Thrombinhemmung neben der Hemmung der plasmatischen Gerinnung möglicherweise auch günstige antiatherosklerotische und plättchenfunktionshemmende Effekte hat.

Mechanismus der Faktor Xa-Hemmung

Im Gegensatz zur gezielten Thrombinhemmung dürfte medikamentöse Faktor Xa-Hemmung einen spezifischeren Effekt auf die Blutgerinnung haben, die oben angeführten Effekte auf Thrombozyten, Endothel etc. werden für Xa-Inhibitoren so nicht in der Literatur beschrieben. 1 Molekül Faktor Xa generiert mehr als 1.000 Moleküle Thrombin, die gezielte Hemmung des Faktors Xa ist somit ein sehr potenter Eingriff in die plasmatische Gerinnung. Rivaroxaban und Apixaban als erste Vertreter dieser Gruppe hemmen freien und thrombusgebundenen Faktor Xa. Natürlich resultiert aus der Faktor Xa-Hemmung auch eine sehr wirksame Thrombin (Faktor IIa)-Hemmung (Abbildung), woraus man durchaus die Schlussfolgerung ziehen darf, dass die verschiedenen neuen Substanzen (Faktor IIa- und Xa-Hemmer) zwar unterschiedliche Angriffspunkte, aber letztendlich einen ähnlichen Wirkmechanismus haben.

Phase-III-Studien

Obwohl wie oben beschrieben in der wissenschaftlichen Literatur spekuliert wird, ob nun Faktor IIa (Thrombin)- oder Faktor Xa das optimale „drug-target“ in der effektiven Antikoagulation darstellt, ergeben sich die Vor- und Nachteile für den Patienten im Wesentlichen aus den pharmakologischen Eigenschaften der Substanzen: Antithrombotische Wirksamkeit und Sicherheit (Blutungen, Nebenwirkungen) spielen hier die Hauptrolle. Weitere wichtige Aspekte wie rascher Wirkungseintritt, geringes Interaktionspotenzial, Messbarkeit des gerinnungshemmenden Effektes (ohne verpflichtendes Monitoring), einfache Anwendung und Antagonisierung umschreiben weitere wesentliche Anforderungen an ein modernes Antikoagulans. Diese wichtigen Eigenschaften von neuen Faktor IIa- und Xa-Hemmern wurden bzw. werden u.a. in der Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) in großen Phase III-Studien untersucht, erste Studienergebnisse liegen vor.

Dabigatran etexilate (Pradaxa®)

In der Behandlung von VTE wurde der Thrombinhemmer Dabigatran etexilate in vier Phase-III-Studien untersucht (RECOVER I und RECOVER II, REMEDY und RESONATE), RECOVER I wurde 2009 (N Eng J Med 2009; 361:2342-52) publiziert, die Daten von REMEDY und RESONATE wurden im Sommer 2011 am ISTH-Kongress (Abstract) präsentiert.

In der doppelblinden RECOVER I-Studie (n=2539, Akutbehandlung von VTE mit Dabigatran oder Warfarin nach einer initialen Behandlungsphase von mindestens fünf Tagen mit Enoxaparin) war Dabigatran (2x150 mg) gleich wirksam wie Warfarin. Der primäre Endpunkt (VTE-Rezidiv) wurde unter Dabigatran bei 30 (2,4%) von 1.274 Patienten erreicht und unter Warfarin bei 27 (2,1%) von 1.265 Patienten (p<0,001 für Non-Inferiority). In der Dabigatrangruppe konnte im Hinblick auf Blutungen ein Vorteil gegenüber Warfarin gezeigt werden.

In der REMEDY-Studie (Erhaltungstherapie mit Dabigatran oder Warfarin für zusätzliche 6-36 Monate nach einer initialen Behandlungsphase von 3-12 Monaten) war Dabigatran wiederum gleich wirksam wie Warfarin (p=0,03 für Non-inferiority), im Hinblick auf Blutungen ergab sich wieder ein Vorteil für Dabigatran.

In der RESONATE-Studie (Erhaltungstherapie mit Dabigatran oder Placebo für zusätzliche 6 Monate nach einer initialen Behandlungsphase von 6-18 Monaten) ergab sich eine 92-prozentige relative Risikoreduktion unter Dabigatran im Vergleich zu Placebo bei einem geringen Blutungsrisiko (5,3% clinically relevant bleeding).

Die Daten der RECOVER II-Studie liegen noch nicht vor.

Rivaroxaban (Xarelto®)

In der Indikation VTE wurde der Faktor Xa-Inhibitor Rivaroxaban im EINSTEIN-Programm untersucht (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE und EINSTEIN Extension), die EINSTEIN DVT und die EINSTEIN Extension Studie wurden im Dezember 2010 gemeinsam publiziert (N Engl J Med 2010; 363:2499-2510). In der offenen EINSTEIN-DVT-Studie (n=3449, Akutbehandlung mit Rivaroxaban oder Enoxaparin/VKA bei tiefer Venenthrombose über 3, 6 oder 12 Monate) wurde der primäre Endpunkt (VTE-Rezidiv) unter Rivaroxaban bei 36 (2,1%) von 1.731 Patienten und unter VKA bei 51 (3,0%) von 1.718 Patienten erreicht (p<0,001 für Non-Inferiority). Im Hinblick auf Blutungen ergab sich in dieser Studie kein Unterschied zwischen den beiden Substanzen. In der doppelblinden EINSTEIN-Extension Studie (Rivaroxaban vs. Placebo für weitere 6-12 Monate nach einer initialen Behandlungsphase mit Rivaroxaban oder VKA von 6-12 Monaten) ergab sich eine 82-prozentige relative Risikoreduktion unter Rivaroxaban bei geringem Blutungsrisiko (0,7% nonfatal major bleeding). Die Ergebnisse der EINSTEIN PE-Studie liegen derzeit noch nicht vor.

Apixaban (Eliquis®) und Edoxaban (Lixiana®)

Zwei weitere Faktor Xa-Inhibitoren, nämlich Apixaban (Eliquis®) und Edoxaban (Lixiana®), werden in der Indikation VTE in derzeit laufenden Phase-III-Studien untersucht (Apixaban: Amplify VTE und Amplify VTE Extension, n>5000; Edoxaban: Hokusai VTE, n=7500). Die Ergebnisse dieser Studien werden für das Jahr 2012 erwartet.

Von W. Sturm , Ärzte Woche 44 /2011

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