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Abb. 1: Zusammenspiel der wichtigsten Einflussfaktoren mit der Hämoglobinkonzentration bei Herzinsuffizienz zur Illustration der beteiligten Mechanismen: Es findet sich eine signifikante, negative Beziehung zwischen dem Plasmavolumen und der Hämoglobinkon

Abb. 1: Zusammenspiel der wichtigsten Einflussfaktoren mit der Hämoglobinkonzentration bei Herzinsuffizienz zur Illustration der beteiligten Mechanismen: Es findet sich eine signifikante, negative Beziehung zwischen dem Plasmavolumen und der Hämoglobinkonzentration. Weiters findet sich eine negative Korrelation zwischen Eisenmangel und Hämoglobin. Die positive Assoziation zwischen Erythropoietin und Eisenmangel ließe sich sowohl durch den Effekt der Entzündungsmediatoren auf den Eisenstoffwechsel und die Erythropoietinresistenz im Knochenmark, sowie durch den aufgrund höherer Erythropoietinspiegel gesteigerten Eisenverbrauch erklären. Die auch in anderen Studien gezeigte bivariate Korrelation zwischen Hämoglobin und Erythropoietin (-0.313, p=0.002), ging durch den Einfluss der in die partielle Korrelation inkludierten Parameter verloren. Die Darstellung resultiert aus partiellen Korrelationen, die auf den Daten von 100 Patienten mit Herzinsuffizienz basieren.

 
Innere Medizin 4. April 2009

Anämie bei Patienten mit Herzinsuffizienz

* Universitätsklinik für Innere Medizin II, Abteilung für Kardiologie, Medizinische Universität Wien

Mortalitätsrisiko erhöht sich um das 1,5-fache innerhalb von sechs Monaten

Chronische Herzinsuffizienz (CHF) ist eine kontinuierlich an Häufigkeit zunehmende Erkrankung und stellt eine große Last für Patienten und Gesellschaft dar [1]. Trotz der erreichten Fortschritte in der medikamentösen Behandlung und der Implantation von Defibrillatoren bzw. biventrikulären Schrittmachern bleibt die CHF eine wichtige Ursache für Krankenhausaufenthalte und Tod. Daraus ergibt sich die Suche nach neuen, für die immer noch schlechte Prognose verantwortlichen Mechanismen. Anämie konnte als eine wichtige und häufig auftretende Komorbidität bei Patienten mit CHF identifiziert werden [2].

Die Prävalenz von Anämie bei CHF ist zum Einen von der Schwere der Herzerkrankung und zum Anderen von der exakten Definition von Anämie abhängig [3]. Von der Welt Gesundheitsorganisation (WHO) ist Anämie als Hämoglobinkonzentration unter 12 g/dL bei Frauen und unter 13 g/dL bei Männern definiert und stellt ein bei zwischen zwölf und 55 Prozent der Herzinsuffizienzpatienten vorliegendes Krankheitsbild dar [4, 5]. Diese breite Streuung spiegelt unter anderem die in den verschiedenen Studien oft unterschiedlich zur Anwendung kommenden Grenzwerte für Anämie wieder. Abhängig von der Schwere der Erkrankung wurden auch bei bis zu 61 Prozent der Patienten mit CHF erniedrigte Hämoglobinwerte gemessen [6]. Es wurde in der großen Mehrheit der vorliegenden Studien gezeigt, dass CHF-Patienten mit Anämie eine schlechtere Prognose haben, als solche mit normalen Hämoglobinwerten. In einer rezenten Meta-Analyse fand sich ein 1.5-fach höheres Mortalitätsrisiko innerhalb von sechs Monaten als bei CHF Patienten ohne Anämie [3].

Als mögliche Ursachen der Anämie in der CHF werden mehrere unterschiedliche Mechanismen diskutiert: Herabgesetzte Erythropoetinproduktion [7], verminderte Wirkung des Erythropoetins im Knochenmark [8], Hämodilution [6, 9–11], Eisenmangel [12–14], Mangel an Vitamin B12 bzw. Folsäure, okkulte gastrointestinale Blutungen in Zusammenhang mit der Aspirineinnahme, sowie Effekte der im Blut erhöhten proinflammatorischen Zytokine. Weiters existieren einerseits Daten wonach die Einnahme von ACE-Hemmern selbst die Wirkung von Erythropoietin im Knochenmark blockieren kann [15], andererseits aber auch, dass diese Medikamente so eine Wirkung nicht hätten [16].

Die Anämie stellt einen unabhängigen Risikofaktor für Ereignisse bei kardiovaskulären Erkrankungen dar. Ein Erklärungsansatz für die negativen Folgen der Anämie im Rahmen der Herzinsuffizienz ist das Remodeling.

Vitamin und Folsäuremangel

Niedrige Vitamin B12 und Folsäure Serumspiegel fanden sich sehr selten bei CHF Patienten [17] und es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen anämischen und nicht-anämischen CHF Patienten [10].

Angiotensin-Converting Enzym Blocker

Angiotensin-Converting Enzym Blocker (ACE-Hemmer) und Angiotensin Rezeptor Blocker (ARB) können selbst zu einer Reduktion der Hämoglobinkonzentration führen. Diskutierte Mechanismen sind eine Senkung des Erythropoietinspiegels sowie die Inhibierung des Abbaus von N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-Prolin, einem Inhibitor der Hämatopoese [18]. Trotz des bekannten Effekts auf das Blutbild ist die lebensverlängernde Wirkung von ACE-Hemmern bei Patienten mit Herzinsuffizienz evident [19] und die potentiell schädlichen Effekte deutlich überwiegt.

Erythropoetinsynthese und Erythropoetineffekt

Erythropoetin wird in Abhängigkeit vom Sauerstoffpartialdruck primär in den Nieren produziert [20]. Eine Abnahme des renalen Blutflusses, wie bei der CHF, führt daher zu einer Hochregulation des Erythropoietins. Es wurde beobachtet, dass die Erythropoetin-Produktion im Verhältnis zur Ausprägung der Anämie bei manchen CHF Patienten zu gering ausfällt [7], wenngleich Studienergebnisse zum komplexen Verhältnis zwischen renalem Blutfluss und der Erythropoetinproduktion inkonsistent erscheinen [10, 21, 22].

Viele Autoren bevorzugen die Hypothese, dass eine erniedrigte Erythropoetinproduktion bzw. Wirksamkeit eine zentrale Rolle spielt [13, 23]. So führt unter anderem die ventrikuläre Dysfunktion über proinflammatorische Zytokine zu einer Erniedrigung der Erythropoetinsekretion in der Niere und zu einem verminderten Ansprechen der Vorläuferzellen im Knochenmark auf Erythropoetin [24]. So wurde bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gezeigt, dass die zum Erreichen des Ziel-Hämoglobinspiegels notwendige Erythropoetin-Dosis negativ mit den im Serum gemessenen C-reaktiven Protein Konzentrationen korrelierten [25]. Weiters wird diese Hypothese von der bekannten Korrelation zwischen Nierenfunktionseinschränkung und der Höhe des Plasma Erythropoetinspiegels unterstützt [26].

Außerdem kann die durch die schlechte Pumpfunktion herabgesetzte Nierenperfusion ebenfalls zu einer verringerten Erythropoetinproduktion führen.

Jedoch existieren Hinweise, dass die herabgesetzte Produktion bzw. die Wirkung des Erythropoetins nicht die alleinige Ursache der Anämie darstellt. Erstens wurde beschrieben, dass die Gabe von Erythropoetin selbst die Nierenfunktion verbessert [27], was die Frage aufwirft, ob der Erythropoetinmangel oder die Niereninsuffizienz zuerst auftritt. Zweitens konnte auch mit alleiniger Eisensubstitution ohne Erythropoetingabe ein Anstieg der Hämoglobinwerte in Interventionsstudien erreicht werden [28] und drittens weisen Herzinsuffizienzpatienten einen erhöhten Erythropoetin-Plasmaspiegel auf. Die Höhe des Erythropoetinspiegels korreliert weiters direkt mit der Mortalität [29]. Wenn man von einer Kausalität ausgeht, würde das bedeuten, dass niedrige Erythropoetinspiegel einen Überlebensvorteil bieten. Schließlich wird derzeit von der Amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) Erythropoetin-Substitution nur zur Transfusionvermeidung empfohlen. Daher erscheint zum jetzigen Zeitpunkt Erythropoetin zur Behandlung von Anämie bei Herzinsuffizienzpatienten nicht sicher indiziert. In Verbindung mit Erythropoetin wurden weiters von der FDA rezent Warnungen vor ungerechtfertigtem Einsatz ausgesprochen [30, 31].

Pseudoanämie durch Hämodilution

Ein interessanter Faktor ist die durch die Aktivierung des Renin-Angiotensin Systems bedingte Abnahme des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate, gefolgt von Natrium und Wasserretention, welche zu einer Expansion des Plasmavolumens führen [32]. Die damit verbundene Hämodilution scheint ein wichtiger, die Hämoglobinkonzentration beeinflussender Faktor zu sein [11]. Hinzu kommen Daten, die zeigen, dass CHF Patienten mit durch Dilution bedingt niedrigen Hämoglobinkonzentrationen eine schlechtere Prognose haben, als solche mit wahrer Anämie. In derselben Arbeit wurde angegeben, dass in 46 Prozent der Anämiefälle von CHF Patienten die Ursache für die niedrigen Hämoglobinwerte in der Hämodilution zu suchen ist [6].

Andere Autoren sprechen wiederum von circa fünf Prozent und sind der Meinung, dass 73 Prozent der Anämien durch einen Eisenmangel bedingt sind. Der weiter oben beschriebene Zusammenhang zwischen Anämie und Erythropoetin in der CHF wird unter anderem durch Studien gestützt, die zeigten, dass die in Gesunden bestehende Korrelation zwischen Haemoglobinkonzentration und Erythropoetin bei CHF Patienten nur in einem abgeschwächten Ausmaß vorliegt. Ganz eindeutig zu interpretieren ist dieser Zusammenhang allerdings nicht, wenn man bedenkt, dass ein hoher, endogener Plasma Erythropoetinspiegel mit einer schlechteren Prognose verbunden ist [33].

Eisenmangel in der Herzinsuffizienz

Sowohl Malabsorption wie auch gastrointestinale Blutverluste können bei Herzinsuffizienz zu Eisenmangel führen. Problematisch bei der Diagnostik des Eisenmangels ist das Fehlen von einheitlich anwendbaren Standardkriterien. Folglich bewegen sich die Prävalenzangaben der einzelnen Studien zwischen fünf und 21 Prozent [34]. Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor-alpha sind bei CHF Patienten hochreguliert [35] und inhibieren die Erythropoese [36].

Ein zentrales Regulationselement im Eisenstoffwechsel ist das Hepcidin ]37, 38]. Es ist ein Mediator, der in der Leber synthetisiert und unter anderem durch Interleukin-6 hochreguliert wird. Hepcidin vermindert die Eisenaufnahme im Darm und fördert die Eisenspeicherung im Retikuloendothelialen-System.

Ob die, durch das hochregulierte Interleukin-6 aktivierte Hepcidinexpression kausal an der bei CHF Patienten beobachteten Anämie beteiligt ist, lässt sich derzeit anhand der publizierten Daten nicht eindeutig beantworten. Eine erste Untersuchung fand keine signifikanten Unterschiede in der Serum-Hepcidinkonzentration zwischen anämischen und nicht-anämischen CHF Patienten [11]. Eine Bestätigung dieser Daten durch andere Testmethoden, z. B. Aktivitäts-Assays, steht noch aus. Ungelöst bleibt die Problematik der fehlenden einheitlichen Definition des Eisenmangels.

Zusammenhang zwischen Anämie und schlechter Prognose

Grundsätzlich reagiert der Organismus auf Anämie mit verstärkter Erythropoese und einer Erhöhung des 2,3-Diphosphoglycerat-Gehalts der Erythrozyten. Da bei Patienten mit CHF wie oben beschrieben, die Erythropoese, jedoch beeinträchtigt ist, überwiegen hämodynamische Kompensationsstrategien: Die niedrigen Hämoglobinspiegel führen zu einer Abnahme des systemischen Gefäßwiderstandes durch die Abnahme der Blutviskosität und die NO-mediierte Vasodilatation. Durch Zunahme der Sympathikusaktivität und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kommt es zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und damit zu Wasser- und Natriumretention, was mit einer Plasmavolumenzunahme einhergeht. Die Volumenzunahme in Kombination mit der Vasodilatation bedingen einen Anstieg des Herzzeitvolumens, das zwar einerseits helfen kann die Sauerstoffversorgung des Organismus aufrecht zu erhalten, jedoch andererseits durch die gesteigerte myokardiale Belastung zu einem kardialen Remodeling im Sinne von Hypertrophie und Ventrikeldilatation führen kann [34]. Es ist aber bis heute nicht gelungen, einen absolut klaren kausalen Zusammenhang zwischen den unterschiedlichen Mediatoren der Anämie und schlechter Prognose herzustellen.

Mögliche Behandlungsoptionen

Seit die starke Assoziation von Anämie und schlechter Prognose bei CHF Patienten bekannt ist, besteht ein starker Wunsch nach geeigneten Therapien. Transfusionen als Akutmaßnahme sind nur in den seltensten Fällen ein probates Mittel, da CHF Patienten üblicherweise nicht in derart niedrige Hämoglobinbereiche abfallen. Aufgrund der relativ häufig beschriebenen Anämie der chronischen Erkrankung bei Patienten mit CHF, bietet sich die Verabreichung von Erythropoese stimulierenden Substanzen (ESAS) an und wird international intensiv diskutiert. In kleinen Studien wurde gezeigt, dass die Gabe von Eisen [28] und/oder Erythropoetin [12, 39] zu einer Besserung der Leistungsfähigkeit führt. Der direkte Einfluss von Eisen auf den Muskelmetabolismus ist jedoch als mögliche treibende Kraft der gesteigerten Leistungsfähigkeit nach der Therapie zu sehen.

Zu beachten ist, dass ein deutlicher Effekt bisher nur in offenen Studien nachgewiesen werden konnte, und dass nur Surrogatparameter positiv beeinflusst werden konnten. In Doppelblindstudien konnte bisher kein Effekt von Eisensubstitution oder Erythropoetin auf die Mortalität und nur teilweise auf Surrogatparameter nachgewiesen werden.

Es konnten vielversprechende Surrogatendpunkte in offenen Studien mit kleinen Patientenzahlen gezeigt werden, jedoch ohne deutlichen Mortalitätseinfluss [40–42]. Vorsicht ist grundsätzlich geboten, da bei der Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz mit ESAS höhere Ereignisraten in Patientengruppen mit höheren Zielhämoglobinspiegeln ohne Verbesserung der Lebensqualität beschrieben wurden [43]. Wir müssen uns fragen, ob überhaupt ein Korrekturbedarf der niedrigen Hämoglobinwerte bei CHF besteht, denn aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass für die Transfusion relevante Hämoglobinwerte nur im seltensten Fall erreicht werden.

Mit der alleinigen intravenösen Substitution von Eisen konnte ein vergleichbarer Anstieg des Hämoglobinspiegels bei anämischen CHF Patienten erreicht werden, wie mit der Kombination von Eisen und ESAS [28, 44], allerdings ebenfalls nur in offenen Studien mit kleinen Fallzahlen. Das wiederum suggeriert, dass der Eisenmangel einen Schlüsselfaktor in der Entstehung niedriger Hämoglobinspiegel bei CHF darstellt.

Zusammenfassung

Obwohl gezeigt wurde, dass CHF Patienten mit Anämie eine schlechtere Prognose haben, ist die prognostische Wertigkeit der Anämie unklar, weil sich hinter anämischen CHF Patienten wahrscheinlich ein heterogenes Kollektiv verbirgt. Ursächlich ist die Anämie am ehesten multifaktoriell bedingt, in Frage kommen sowohl eine supprimierte Eisenverfügbarkeit bzw. Eisenaufnahme, eine gestörte Erythropoetinfreisetzung, sowie –wirkung, Malnutrition und schließlich, vermutlich besonders wichtig, die Hemodilution bei herabgesetzter glomerulärer Filtrationsrate (Abb. 1). Derzeit ist jedoch unklar, welche Therapie für den individuellen Patienten hilfreich ist. Zudem kennen wir keinen Hämoglobinschwellenwert, ab dem eine Therapie begonnen werden sollte. Es fehlen noch große randomisierte, plazebokontrollierte Studien, um Behandlungsrichtlinien der Anämie bei Herzinsuffizienz zu erstellen. Eine größere Studie mit ESAS ist derzeit im Laufen [42] und wird hoffentlich in den nächsten Jahren richtungweisende Ergebnisse liefern.

Dr. Christopher Adlbrecht und Univ.-Doz. Dr. Martin Hülsmann*, Wiener Klinisches Magazin 1/2009

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