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Prof. Dr. Volker Schächinger Klinikum der J. W. Goethe Universität, Medizinische Klinik III – Kardiologie, Frankfurt
 
Innere Medizin 26. März 2009

Multipotente Zellen für impotente Herzen

Möglichkeiten der Stammzelltherapie nach akutem Myokardinfarkt.

Die intrakoronare Infusion von Knochenmark-Progenitorzellen direkt ins Myokard nach einem akuten Infarkt zeigte in einigen Studien eine deutliche Verbesserung der linksventrikulären (LV) Funktion. Experten attestieren dieser Therapie tatsächlich große Chancen für die Zukunft – dies gilt insbesondere für bestimmte Patientenkollektive.

 

Nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) mit Untergang von Herzmuskelgewebe ist die linksventrikuläre Funktion eingeschränkt. Bei großen Myokardinfarkten kommt es zudem in den Wochen bis Jahren nach dem Myokardinfarkt zum linksventrikulären Remodeling, das heißt einer Zunahme der Herzgröße, welche die Herzleistung weiter reduziert und klinisch zur manifesten Herzinsuffizienz führt. Dementsprechend ist die Mortalität nach einem Myokardinfarkt mit reduzierter LV-Funktion (Ejektionsfraktion, EF<35 bis 45%) stark erhöht.

Wenngleich die moderne Reperfusionstherapie (Akut-PCI) und pharmakologische Begleittherapie (neurohumorale Blockade) wesentlich zum Erhalt der LV-Funktion nach AMI beigetragen haben, müssen auch heute noch Patienten und Patientinnen mit stark reduzierter LV-Funktion nach AMI mit einer schlechten Prognose rechnen.

Ischämie ruft Progenitorzellen

Die Therapie mit Stammzellen bietet eine mögliche Perspektive, in den frühen Remodeling-Prozess nach AMI günstig einzugreifen und damit einer Herzinsuffizienz vorzubeugen. Nach einer Ischämie werden vom geschädigten Organ Zytokine gebildet, welche in der Blutbahn zirkulierend im Knochenmark die Mobilisation von Stamm- bzw. Progenitorzellen bewirken. Experimentelle Befunde zeigen, dass diese Progenitorzellen an einer Gefäßneubildung (Neovaskularisation) des ischämischen Gewebes beteiligt sind und dadurch zur funktionellen Restitution beitragen. Seit 2001 wurde dieses Prinzip in der Klinik aufgegriffen und therapeutisch bei Patienten nach AMI angewendet: Patienten mit erfolgreich mittels Stent-PCI revaskularisiertem Infarktgefäß wurden (durch eine Knochenmarkpunktion gewonnene und anschließend aufgereinigte) Progenitorzellen einige Tage nach der Revaskularisation in das Infarktgefäß infundiert.

Verbesserte LV-Ejektionsfraktion

Die ersten unkontrollierten Studien zeigten eine deutliche Verbesserung der LV-Funktion nach der Gabe von Knochenmark-Progenitorzellen, von denen etwa zehn Prozent nach intrakoronarer Infusion im Myokard verbleiben. Die REPAIR-AMI-Studie hatte zum Ziel, diese Befunde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Multizenterstudie zu prüfen. In der Studie mit 204 Patienten zeigte sich, dass sich nach intrakoronarer Gabe von Knochenmark-Progenitorzellen sich die Ejektionsfraktion vier Monate nach einem AMI signifikant stärker verbesserte (5,5 Prozentpunkte) als in der Placebogruppe. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt inzwischen auch eine Metaanalyse, welche alle bisherigen Studien zusammengefasst hatte (Verbesserung der EF durch Progenitorzellinfusion von etwa drei Prozentpunkten).

Mechanismus des positiven Effektes nicht exakt klar

Noch nicht völlig geklärt ist allerdings der Mechanismus der Stammzelltherapie. Zu der ursprünglichen Annahme, dass sich die infundierten Progenitorzellen in Kardiomyozyten umwandeln („Transdifferenzierung“) gibt es inzwischen viele Gegenstimmen. Andere mögliche Mechanismen sind jedoch die Freisetzung von Botenstoffen/Zytokinen („Progenitorzelle=Zytokinfabrik“) sowie die Beteiligung der Progenitorzellen an der Gefäßneubildung (Neovaskulogenese) im ischämischen Myokard.

Ein Hinweis auf die Wichtigkeit der Vaskularisation bei der Progenitorzelltherapie ergibt sich auch klinisch aus der REPAIR-AMI-Studie: In der Doppler-Substudie zeigte sich, dass sich bei den mit Progenitorzellen behandelten Patienten die koronare Flussreserve nahezu normalisiert, wohingegen in der Placebo-Gruppe nur eine geringe Besserung zu beobachten war. Ein wichtiger Faktor ist auch die Qualität der infundierten Progenitorzellen, welche aus der Herstellungsweise resultiert. Unterschiede hierin könnten möglicherweise die klinischen Unterschiede zwischen verschiedenen Studien erklären. So war in der ASTAMI-Studie im Gegensatz zu REPAIR-AMI kein Effekt einer Knochenmarkzelltherapie auf die LV-Funktion zu sehen. Eine ausführliche Analyse der verwendeten Herstellungsmethoden zeigt jedoch, dass die funktionellen Progenitor-Eigenschaften der „ASTAMI-Zellen“ (zum Beispiel migratorische Kapazität) den „REPAIR-AMI-Zellen“ deutlich unterlegen waren. Daraus muss man schlussfolgern, dass es sehr wichtig ist, die Zellherstellung zu validieren und nur solche Zellen in den klinischen Gebrauch einzuführen, welche eine entsprechende funktionelle Wirksamkeit in Laborversuchen nachgewiesen haben.

REPAIRiertes Herz

Die REPAIR-AMI-Studie gibt darüber hinaus Auskunft, welche Patienten am meisten von der Therapie profitieren:

  1. Patienten, welche erst einige Tage nach dem Myokardinfarkt behandelt worden sind (Tag 5 bis 7)
  2. Patienten mit stark reduzierter LV-Funktion nach dem AMI (EF<49%).

Ad 1: Die Wirksamkeit der Knochenmarkzelltherapie war auf die Patienten beschränkt, welche innerhalb des Behandlungszeitraumes spät (Tag 5–7) behandelt worden sind (versus früh: Tag 3–4). Der Grund hierfür ist noch nicht völlig geklärt. Möglicherweise ist das myokardiale Milieu sehr früh nach dem Infarkt schädlich für die Zellen (oxidativer Stress, Inflammation). Andererseits könnte auch die Kinetik der Expression von Rezeptoren im geschädigten Myokard, welche für das Einwandern der Progenitorzellen notwendig sind, eine Rolle spielen oder auch Veränderungen im Knochenmark. Erste Befunde deuten darauf hin, dass die Qualität der Progenitorzellen mit Abstand von einigen Tagen vom Akutereignis zunimmt, das heißt, das Knochenmark „reagiert“ auf den Myokardinfarkt.

Große Infarkte mit großem Nutzen

Ad 2: Patienten mit einem großen Myokardinfarkt (definiert als eine Einschränkung der Ejektionsfraktion unterhalb des Median der Studienpopulation von 49 Prozent) hatten den meisten Nutzen von der Therapie hinsichtlich der Verbesserung der EF. Zusätzlich konnte bei diesen Patienten auch die endsystolische Volumenexpansion aufgehoben werden. Diese Befunde deuten darauf hin, dass durch die Progenitorzelltherapie tatsächlich das linksventrikuläre Remodeling günstig beeinflusst werden kann. Daten aus der MRI-Substudie legen dar, dass der Effekt auch nach einem Jahr nachweisbar bleibt, und sprechen gegen einen Verlust der therapeutischen Wirkung im Langzeitverlauf.

Therapiestrategien im akuten Myokardinfarkt, welche die Prognose verbessern wie beispielsweise die Akut-PCI, Glycoprotein-Rezeptorblocker, Betablocker oder ACE-Hemmer, verbessern auch die linksventrikuläre Funktion. Hieraus leitete sich die Hoffnung ab, dass mit der intrakoronaren Infusion von Knochenmark-Progenitorzellen nicht nur der Surrogat-Parameter „Ejektionsfraktion“, sondern auch der klinische Verlauf und die Prognose der Patienten verbessert werden können. In der Tat zeigt die Einjahres-Analyse der REPAIR-AMI-Studie eine signifikante Reduktion schwerer klinischer Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt oder Rehospitalisation wegen einer Herzinsuffizienz bei den mit Progenitorzellen behandelten Patienten. Ein Anhalten des Effektes konnte kürzlich auch nach zwei Jahren gezeigt werden.

Mehr statistische Power

Es muss allerdings betont werden, dass die REPAIR-AMI-Studie statistisch nicht dazu ausgelegt war, Unterschiede in klinischen Endpunkten zu detektieren. Als nächster Schritt zur Etablierung der Progenitorzelltherapie nach AMI ist deshalb eine klinische Endpunktstudie mit ausreichender statistischer „Power“ notwendig. Aus diesem Grunde wird zurzeit die REPAIR-AMI 2 geplant, welche bei über 1.000 Patienten einen günstigen klinischen Effekt auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz unter intrakoronarer Knochenmark-Progenitorzelltherapie bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit stark reduzierter Auswurfleistung nachweisen will.

 

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen im Kongressjournal skriptum 01/09.

© SpringerWienNewYork 2009

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Prof. Dr. Volker Schächinger Klinikum der J. W. Goethe Universität, Medizinische Klinik III – Kardiologie, Frankfurt

Von Prof. Dr. Volker Schächinger, Ärzte Woche

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