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Abb. 1: Stoffwechsel von Methionin/Homocystein.
 
Innere Medizin 2. März 2011

Störungen des Homocysteinstoffwechsels

Attraktiver Parameter für Labor und Klinik

Im Jahre 1922 wurde die Aminosäure Methionin in der Nährbouillon von Bakterienkulturen entdeckt. Vincent du Vigneaud erkannte die Bedeutung von Methionin als wichtiger Methylgruppendonator und Homocystein als dessen Demethylierungsprodukt. Methionin ist beim Menschen ein unentbehrlicher – also essentieller – Bestandteil der Ernährung.

Homocystinurie

Zu Beginn der 60er Jahre des 20. Jahrhunderts wurde im Urin mehrerer Kinder mit geistiger und körperlicher Unterentwicklung Homocystin mittels Aminosäure-Chromatografie identifiziert, was bei gesunden Kindern sonst nicht nachzuweisen ist. Diese starben meist noch vor dem 30. Lebensjahr an den Folgen von kardiovaskulären und thromboembolischen Komplikationen wie Myokardinfarkten, Veschlüssen der Arteria carotis, Thrombosen der Aorta, der A. iliaca, der A. subclavia und der Pfortader sowie an zerebralen Insulten.

Der Methionin-Metabolismus und seine folgenschwerste genetische Störung, der Cystathionin-β-Synthase-(CBS) Mangel, wurde 1964 erstmals vollständig beschrieben. Danach wurden auch noch weitere assoziierte Enzymdefekte mit B-Vitaminen als Kofaktoren entdeckt, beispielsweise der Methionin-Synthase (MS) und der 5,10-Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR). Der Aktivitätsverlust dieser Enzyme führt zu dem gemeinsamen Merkmal der (extremen) Hyperhomocysteinämie und der Homocystinurie. Homocystein kann bei diesen Patienten im Plasma 400 μmol/L und mehr erreichen (vgl. Normalwert: ca. 5–15 μmol/L).

Bei der Homocystinurie sind v. a. vier Organsysteme betroffen: Augen, Skelett, Gefäße und Zentralnervensystem (ZNS). Die assoziierten Gefäßpathologien gelten als typisch und beinhalten Obstruktionen an den Arterien und Arteriolen durch fokale Intima- und Mediafibrose (Proliferation), Fragmentierung der elastischen Interna-Membran, Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen und perivaskulärem Bindegewebe, Vermehrung von Fibroblasten, Kollagenbündeln und elastischen Fasern.

Der CBS-Mangel (eine autosomal-rezessive Erkrankung), mit einer Prävalenz für die homozygote Form von ca. 1 : 200.000, ist der bislang am besten untersuchte und charakterisierte Enzymdefekt, der zur Homocystinurie führt. Für die Folgen dieser Stoffwechselstörung könnte man beinahe von einer natürlichen experimentellen Situation sprechen, da unter diesen (unbehandelten) Bedingungen die extrem hohen Homocysteinkonzentrationen an Gefäßen und am Gerinnungssystem besonders stark wirken und sich die Schädigungen frühzeitig und deutlich manifestieren.

Unbehandelt sterben viele der betroffenen Kinder mit Homocystinurie frühzeitig an den Folgen der progressiven arteriellen Gefäßschäden und thromboembolischen Verschlüsse. Die Wahrscheinlichkeit für eine kardiovaskuläre Komplikation vor dem 20. Lebensjahr beträgt ca. 30 Prozent und steigt auf 50 Prozent bis zum 30. Lebensjahr. Eine adäquate Therapie senkt jedoch Morbidität und Mortalität der Homocystinurie drastisch. Die Therapie der Homocystinurie basiert auf dem Nachweis, dass die hochdosierte Gabe von Folsäure, B-Vitaminen und gegebenenfalls Betain durch Aktivitätsstimulierung katalysierender Enzyme Homocystein und Methionin im Plasma (und Urin) drastisch senken kann. Etwa die Hälfte der Patienten spricht darauf an und sind sogenannte Vitamin-B6-Responder. Im Vergleich zu unbehandelten Patienten senkte die effektive Behandlung der Hyperhomocysteinämie (> 100 μmol/L) die thromboembolischen Ereignisse in drei Multicenterstudien um 86 bis 90 Prozent.

1976 wurden die Ergebnisse einer Untersuchung publiziert, wonach das Homocystein-Cystein gemischte Disulfid bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) deutlich höher ist als bei gesunden Vergleichspersonen. Die Bedeutung dieser Arbeit liegt in der erstmaligen Dokumentation, dass die Homocysteinspiegel bei KHK-Patienten zwar höher als normal, aber doch bedeutend niedriger sind als bei Patienten mit den zuvor beschriebenen angeborenen Stoffwechselkrankheiten. Daher könnten (längerfristig) auch schon gering erhöhte Homocysteinkonzentrationen für die Progression der Atherosklerose von Bedeutung sein.

Biochemie und Stoffwechsel

Homocystein kommt ausschließlich als schwefelhaltiges Intermediärprodukt im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Methionin (α-Amino-γ-Methylmercaptobuttersäure) vor (Abb. 1). Methionin stellt das Homolog von Cystein dar (Homocystein), bei dem zusätzlich das Wasserstoffatom der Sulfhydryl(thio)-gruppe durch eine Methylgruppe ersetzt ist (Me(thyl)thionin). Da diese Methylgruppe nach Aktivierung leicht übertragbar ist, bestimmt sie die besondere Stoffwechselfunktion von Methionin. Wegen des universellen Bedarfs an Methylgruppen metabolisieren praktisch alle Zellen im Organismus Methionin.

Methionin reagiert zunächst mit Adenosintriphosphat (ATP) unter Bildung von „aktiviertem“ S-Adenosyl-Methionin (SAM), dem wichtigsten Methylgruppen (-CH3)-donator für mehr als 130 bekannte Reaktionen (DNA, Proteine, Neurotransmitter, Hormone, Phospholipide) und mit essentieller Bedeutung für Genexpression, Proteintranslation, Chemotaxis, Zelldifferenzierung und Signaltransduktion.

Bei einem gesunden Menschen werden täglich etwa sechs bis acht Gramm SAM produziert und es stehen dem Körper etwa 800 Milligramm freie Methylgruppen für Methylierungszwecke zur Verfügung. Daneben nimmt SAM als allosterischer Hemmer der MTHFR und als allosterischer Aktivator der CBS eine wichtige Regulationsfunktion ein und kann den Homocysteinabbau bedarfsgerecht bevorzugt in die Remethylierung oder in die Transsulfurierung steuern.

Durch Abgabe der Methylgruppe geht SAM irreversibel in SAH (S-Adenosyl-Homocystein) über. Die anschließende Hydrolyse zu Homocystein ist auch reversibel möglich und wird tatsächlich begünstigt, so dass bei Hyperhomocysteinämie auch prinzipiell SAH erhöht ist. Weil SAH ein starker Inhibitor für Methyltransferasen ist, führt diese Situation zu einer verminderten Methyltransferase-Aktivität um bis zu 50 bis 70 Prozent mit Hypomethylierungen, beispielsweise der DNA.

Homocystein steht an einer metabolischen Schnittstelle und kann entweder durch Remethylierung (zu Methionin) bzw. durch Transsulfurierung (irreversibel) verstoffwechselt werden. In Zellen, denen beide Wege zur Verfügung stehen, wird neues Homocystein in physiologischer Menge etwa zu gleichen Teilen verstoffwechselt. Da Homocystein eine potentiell zelltoxische Aminosäure ist, wird die intrazelluläre Konzentration möglichst niedrig gehalten und es kommt bei Konzentrationserhöhungen (auch) zu einem Export aus der Zelle in das Plasma. Erhöhte Plasmaspiegel sind daher grundsätzlich Ausdruck einer metabolischen Störung im Gesamtstoffwechsel von Methionin bzw. Homocystein.

Bei der Remethylierung von Homocystein zu Methionin ist das 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-MTHF) der Methylgruppendonator. Diese Remethylierung erfolgt in allen Zellen des Organismus durch die MS (EC 2.1.1.13), einem Vitamin-B12-abhängigen Enzym. Dies stellt übrigens beim Menschen die einzige bekannte Verknüpfung zweier Vitamine im Stoffwechsel dar. Vitamin-B12 und Folsäure wirken somit beide wesentlich beim Umsatz der Remethylierung mit. Mangel an jedem dieser Vitamine kann daher zu Hyperhomocysteinämie führen.

Alternativ kann Homocystein durch Kondensation mit Serin über Cystathionin irreversibel zu Cystein und Glutathion abgebaut werden (Transsulfurierung). Die Aktivitäten der zwei daran beteiligten Enzyme Cystathionin-β-Synthase (CBS) und γ-Cystathionase sind von Vitamin-B6 als Kofaktor abhängig.

Folsäure, Vitamin-B12, B2 und B6 beeinflussen als Kofaktoren den Umsatz von Homocystein und sind somit an der Erhaltung des metabolischen Gleichgewichts maßgeblich beteiligt. Unter diesen Vitaminen ist die Folsäure der stärkste Determinant für Homocystein im Plasma.

Homocystein als kardiovaskulärer Risikofaktor

Der Homocysteinmetabolismus in kardiovaskulären Zellen ist ausschließlich auf die Folat- und Vitamin-B12 abhängige Remethylierung angewiesen, da in den Endothelzellen menschlicher Gefäße bislang keine Transsulfurierung nachgewiesen worden ist. Aufgrund des fehlenden irreversiblen Abbaus von Homocystein zu Cystein kann die Homocysteinsynthese den Zellexport rasch übersteigen und eine spezifische Zellschädigung bis hin zum Zelluntergang verursachen. Das kardiovaskuläre System ist daher, mehr als andere Organe, für Homocysteinerhöhungen besonders empfindlich. Die bekannten Homocystein-mediierten Zell- und Funktionsschädigungen beinhalten praktisch sämtliche Pathomechanismen der „reponse-to-injury“-Hypothese der Atheroskleroseätiologie.

Um die Assoziation zu einer Krankheit definieren zu können, wurden Kriterien für die Kausalität eines Risikofaktors aufgestellt (strength, dose response, temporal sequence, consistency, independence, coherence, specificity, reversibility). Die Kriterien für eine kausale Assoziation zwischen kardiovaskulären Ereignissen und erhöhten Homocysteinkonzentrationen gelten als erfüllt.

Zahlreiche retrospektive und prospektive Studien sowie auch Metaanalysen finden dann auch übereinstimmend eine unabhängige Beziehung zwischen erhöhtem Homocystein und kardiovaskulären Erkrankungen wie KHK, Myokardinfarkt, Carotisstenosen, Beinvenenthrombose, periphere arterielle Verschlusskrankheit, sowie für die Gesamtmortalität. Eine assoziierte Risikoerhöhung ist ab einem Homocysteinwert von weniger als 10 μmol/L in einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung und ohne Schwellenwert darstellbar.

Homocystein kann die Gefäßmorphologie verändern, die Inflammation stimulieren, das Endothel und die Gerinnungskaskade aktivieren sowie die Fibrinolyse hemmen. Insgesamt kommt es bei Hyperhomocysteinämie zum Verlust der antithrombotischen Endothelfunktion und zur Induktion eines prokoagulatorischen Milieus. Den meisten der bekannten Schädigungen (Tab. 1) liegen Homocystein-vermittelte oxidative Stressbelastungen zugrunde. Hierzu gehören besonders Veränderungen des intrazellulären Redoxpotentials, Beeinträchtigungen des NO-Systems und Aktivierung von Transkriptionsfaktoren mit Stimulation von Genexpressionen. Zahlreiche Mechanismen wurden besonders auch durch in vivo Untersuchungen und Versuche mit diätetisch induziertem Folatmangel und physiologischer Homocysteinerhöhung abgesichert.

Die Wertigkeit von Homocystein als kardiovaskulärer Risikofaktor entspricht etwa jener des Rauchens oder der Hyperlipidämie. Das relative Risiko beträgt mindestens 1,3 bis 1,7 für eine Homocysteinerhöhung um 5 μmol/L und ist bei schon bestehender Gefäßerkrankung noch zusätzlich erhöht. Eine Homocysteinzunahme um 5 μmol/L erhöht das KHK-Risiko im gleichen Umfang wie eine Cholesterinerhöhung um 20 mg% und ist mit einer Gesamtsterblichkeit von plus 16 Prozent assoziiert. Bei Homocysteinwerten im oberen Drittel (15,1–20,0 μmol/L) entspricht das Risiko etwa demjenigen, welches auch mit dem Vorliegen eines Diabetes mellitus oder einem um zehn Lebensjahre höheren Alter verbunden ist. Metaanalytisch erklärt Homocystein mindestens zehn Prozent des Gesamtrisikos für atherothrombotische Gefäßerkrankungen.

Als Risikofaktor gilt Homocystein als eigenständig und unabhängig von anderen Risikofaktoren, dennoch bestehen Assoziationen mit anderen Risikofaktoren. Beispielsweise wurde bei erhöhtem Nüchtern-Homocysteinspiegel (cut-off ≥ 12 μmol/L) ein additiver Effekt für gleichzeitige Hypercholesterinämie (RR 2,1) und eine multiplikative Risikoerhöhung für Rauchen (RR 4,6) und ganz besonders stark für arterielle Hypertonie (RR 11,3) gefunden. Wechselwirkungen bzw. Interaktionen sind daher naheliegend. Auffällig ist allerdings das weitgehende Fehlen des Diabetes mellitus in diesen Untersuchungen. Da Insulin den Aminosäurestoffwechsel beeinflusst, wäre eine Wechselwirkung zu erwarten. Tatsächlich haben aber Diabetiker etwa gleich hohe Homocysteinwerte wie Nichtdiabetiker, es sei denn, dass eine (diabetische) Nephropathie (also Nierenschädigung) vorliegt.

Ebenso erhöht sich das Thromboserisiko bei Hyperhomocysteinämie (OR 1,8 bzw. RR 3,4) bzw. Faktor-V-Mutation (Leiden) (OR 5,1 bzw. RR 3,6) bei gleichzeitigem Vorkommen synergistisch und überproportional (OR 11,6 bzw. RR 9,6). Neben Faktor-V-Leiden-Mutation ist die Hyperhomocysteinämie der häufigste Risikofaktor für erstmalige sowie wiederholte venöse Thrombosen und sollte daher zum Screening gehören bzw. Teil des untersuchten Risikoprofils sein.

Homocystein als Prognosefaktor

Homocystein hat auch einen prädiktiven Wert für die Entstehung und den Verlauf der Atherosklerose. Prospektive Studien finden schon nach relativ kurzer Beobachtungszeit bei höheren Homocystein-Werten eine sehr deutlich höhere kardiovaskuläre Mortalität und auch Gesamtsterblichkeit mit einer starken Dosis-Wirkungsbeziehung. Nach drei Jahren Beobachtungsdauer entspricht ein um jeweils 1 μmol/L höherer Homocysteinspiegel einer Risikoerhöhung für einen (generell) früheren Tod um 3,3 Prozent und für einen Tod durch Herzinfarkt um 5,6 Prozent.

Randomisierte sekundärpräventive Therapiestudien

Einige randomisierte Interventionsstudien liegen bereits vor, deren vordergründige Absicht es war, kardiovaskuläre Endpunkte in Hochrisikogruppen durch Gabe von Folsäure und B-Vitaminen bzw. durch assoziierte Homocysteinsenkung zu reduzieren. Nicht zuletzt wegen der zeitgleichen Einführung der Folsäurefortifikation bestand jedoch bei den meisten Studienteilnehmern gar kein Vitaminmangel bzw. keine nennenswerte Homocysteinerhöhung mehr. Alle im aktuellen Kommentar genannten Studien haben daher Risikogruppen für kardiovaskuläre Ereignisse, aber nicht Zielgruppen für eine effektive Homocysteinsenkung mit B-Vitaminen untersucht. Damit Patienten auch tatsächlich von einer Therapie profitieren können, ist es bedeutsam, Risikogruppen mit Vitaminmangel zu identifizieren. Hierfür ist Homocystein ein besonders geeigneter Parameter.

Die Therapie mit Folsäure und B-Vitaminen konnte wiederholt das Insultrisiko signifikant senken und entspricht damit den Vorausberechnungen von Metaanalysen für die entsprechende Homocysteinsenkung. Auch die Meta-Analyse aller verfügbaren randomisierten Studien bestätigt die signifikante Senkung des Insultrisikos in den Therapiegruppen mit Folsäure und B-Vitaminen. Möglicherweise hat Folsäure intrinsische protektive Effekte unabhängig von der Homocysteinsenkung. Andererseits ist Homoycstein im Vergleich zur Gefäßsklerose ein weitaus stärkerer Risikofaktor für thromboembolische Komplikationen weshalb eine präventive Wirksamkeit auch zuerst bei ischämischen Insulten zu erwarten ist, bei denen meist eine thromboembolische Komponente beteiligt ist. Tatsächlich konnte bei Patienten mit etablierten Gefäßerkrankungen im gleichen Zeitraum dieser präventive Effekt für die KHK (noch) nicht beobachtet werden.

Alle Studien haben jedoch frühere Beobachtungen bestätigt, wonach die Plasmakonzentration von Homocystein ein unabhängiger und signifikanter Prädiktor für die Mortalität ist und somit prognostische Bedeutung hat. Stets wurde eine konsistente und signifikante Assoziation zwischen den Homocystein-Ausgangswerten und dem prospektiven Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bzw. für einen Insult gefunden (5–26 % für eine Homocysteindifferenz um 3 mol/L).

Mehrere grundsätzliche Mängel mahnen zur Vorsicht bei der Interpretation der Studienergebnisse der genannten randomisiert-kontrollierten Untersuchungen über die Wirksamkeit von B-Vitaminen auf das kardiovaskuläre Risiko. Dazu gehören die wahrscheinlich unrealistische Einschätzung der zu erwartenden Ereignishäufigkeit, Fragen der Probandenselektion und der Einschlusskriterien, die Berücksichtigung von geänderten Rahmenbedingungen, Dosierungsfragen und Studiendauer, Beeinflussung durch Konkurrenz therapeutika, Endpunktdefinitionen und eine fragliche effektive statistische Aussagekraft (v. a. ein Typ-2 (β-) Fehler). Unter diesen Umständen ist eine ausreichende statistische Aussagekraft über die sekundärpräventive Wirksamkeit erst nach Einschluss von 52.000 Teilnehmern möglich.

Ursachen für eine Homocysteinerhöhung

Zahlreiche Wirkstoffe, Medikamente, Erkrankungen und Lebensstilfaktoren beeinflussen den Homocystein-Stoffwechsel, zumeist als direkte oder indirekte Antagonisten von Kofaktoren und Enzymaktivitäten, aber auch durch Disulfidaustauschreaktionen, Resorptionsstörungen und Enzyminduktion. Die wichtigsten der daraus resultierenden, klinisch relevanten Veränderungen können daher für die Befundinterpretation von Bedeutung sein. Gleichzeitig kann Homocystein auch zur Effizienzbeurteilung einiger Therapeutika herangezogen werden.

Vitaminmangel

An der Regulierung des Homocysteinstoffwechsels sind hauptsächlich drei spezifische Enzyme, MS, CBS und MTHFR, beteiligt. Sie alle benötigen für ihre Aktivität die Bereitstellung von ausreichenden Mengen der Vitamine-B6, B12 und Folsäure als Kofaktoren. Ein Mangel dieser Vitamine kann daher zu einer Homocysteinerhöhung führen.

Vitaminunterversorgung ist auch mit Abstand (ca. 80 %) die häufigste Ursache einer Hyperhomocysteinämie. Eine Unterversorgung kann sich aus mangelnder Zufuhr, verminderter Aufnahme im Magen-Darmtrakt, vermehrtem Verbrauch und durch Wechselwirkungen ergeben. Menschen mit einseitigen Ernährungsgewohnheiten (Vegetarier), ältere Menschen, Schwangere, Patienten mit Nierenerkrankungen, Malabsorption (entzündlichen Darmerkrankungen) und Tumorpatienten zählen zu den Risikogruppen für Vitamindefizite mit klinischer Relevanz. Weiterhin können Alkoholabusus und die Einnahme bestimmter Medikamente (Tab. 2) zu einem Vitaminmangel führen.

Folatmangel ist der häufigste Vitaminmangel in Europa. Bei einer mittleren täglichen Zufuhr von ca. 400 μg Folatäquivalenten würden alle folatabhängigen Stoffwechselparameter (Homocystein) optimiert sein. Die tägliche Folataufnahme mit der Nahrung liegt gegenwärtig in den D-A-CH-Ländern durchschnittlich bei deutlich unter 300 μg (197–235 μg für Männer bzw. bei 168–214 μg für Frauen), so dass ein großer Teil der Normalbevölkerung die erforderliche Menge nicht über die natürliche Ernährung erreicht (Beitz et al. 2002).

Das Enzym 5,10-Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) reduziert irreversibel 5,10-Methylen-THF zu 5-Methyl-THF. In Mitteleuropa sind etwa fünf bis 15 Prozent der Bevölkerung homozygote Träger einer thermolabilen Variante mit Punktmutation im Nukleotid an Position 677 (MTHFR 677C → T). Die Enzymaktivität ist bei den Betroffenen um etwa 70 Prozent reduziert. Träger der Mutation reagieren daher auf einen Folatmangel besonders sensitiv mit einer Homocysteinerhöhung um etwa 25 Prozent (entsprechend ca. 2,6 μmol/L).

Vitamin-B12 wird in der Regel in bedarfsüberschreitenden Mengen aufgenommen. Dennoch können sich auch für Risikogruppen Probleme ergeben. Der Vitamin-B12-Mangel des älteren Menschen ist häufig Ausdruck einer unzureichenden Resorption durch altersbedingte Verminderung der Magensäuresekretion bzw. einer geringen pH-Erhöhung oder eines Mangels an „intrinsic factor“ und kann 30 bis 40 Prozent der älteren Menschen betreffen.

Bei verminderter Verfügbarkeit des Kofaktors Vitamin-B6 kann die Transsulfurierung durch Einschränkung der CBS-Enzymaktivität limitiert sein. Eine orale Methioninbelastung führt dann zu pathologisch erhöhten Belastungswerten von Homocystein und Cystathionin. Aus den Daten der Framingham Heart Study geht auch tatsächlich eine signifikante Homocysteinerhöhung für Vitamin-B6-Aufnahmen von weniger als ca. 1,4 mg/d hervor. Eine Monotherapie mit Vitamin-B6 ist jedoch zur effektiven Homocysteinsenkung kaum geeignet.

Nierenfunktion und Homocystein

Die Nierenfunktion hat für die Regulierung des Homocysteins eine besondere Bedeutung. Beim Menschen finden etwa 70 Prozent der Remethylierung im Nierenparenchym statt, weshalb schon eine nur geringfügig eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Homocysteinerhöhung assoziert ist.

Beim Menschen wird die tägliche Produktion von Homocystein auf etwa 15 bis 20 mmol geschätzt, und nur etwa 1,5 mmol werden normalerweise an das Plasma abgegeben. Etwa 70 bis 80 Prozent des Gesamthomocystein liegen in proteingebundener Form vor und werden daher in den Glomeruli normalerweise nicht gefiltert. Gesunde Nieren filtern also nur etwa 20 bis 30 Prozent des Plasma-Homocysteins, anschließend kommt es zu einer beinahe vollständigen Reabsorption in den Tubuli (transepithelial) und Katabolismus im Nierenparenchym. Nur weniger als ein Prozent des Gesamthomocysteins oder ca. 0,25 μmol/h bzw. ca. 6 μmol/Tag werden normalerweise primär im Urin ausgeschieden. Bei Nierenpatienten ist die basale Exkretion mit dem Harn etwas höher (ca. 1,4 μmol/h) und es werden möglicherweise nur etwa 85 Prozent des gefilterten Homocysteins über die Tubuli rückabsorbiert.

Die Halbwertszeit von Homocystein ist bei Patienten mit Urämie (im Vergleich zu Gesunden) um das Vierfache verlängert und die Plasmaclearance ist auf etwa 30 Prozent reduziert. Für die Hyperhomocysteinämie bei Nierenfunktionsstörungen ist vorwiegend eine verringerte Plasmaclearance verantwortlich und das konnte auch durch Isotopenstudien bestätigt werden.

Homocystein-determinierende Nierendysfunktionen werden sehr gut von der glomerulären Filtrationsrate (GFR) reflektiert. Die Bestimmung von Kreatinin ist zwar in allen Labors leicht und billig möglich, bietet aber keinen idealen Parameter für die GFR. Kreatinin ist sensitiv auf Eiweißaufnahme, Entzündungszustände, Muskelmassenveränderung, tubuläre Sekretion und extrarenalen Metabolismus. Kreatinin wird auch nicht von den proximalen Tubuli reabsorbiert, sondern wird vielmehr geringfügig mit intra- und interindividuellen Schwankungen sezerniert. Zudem steht die Kreatininsynthese in direkter metabolischer Beziehung zum Homocystein, denn sie ist von der Verfügbarkeit von Methylgruppen und damit von SAM abhängig. Aufgrund dieser funktionellen Abhängigkeit fallen im Rahmen der Kreatin-/Kreatininsynthese stets größere Mengen Homocystein an. Sowohl Homocystein als auch Kreatinin reflektieren daher die Muskelmasse und das erklärt, zumindest teilweise, auch die normalerweise höheren Werte bei Männern. Es wurde geschätzt, dass bis zu 80 Prozent der labilen Methylgruppen für die Kreatinsynthese beim Menschen (bei Aufrechterhaltung der Balance entsprechend der Ausscheidung) aufgebracht werden. Darüber hinaus wird eine geringe, aber für Homocystein bedeutsame, Abnahme der GFR wegen der nichtlinearen Beziehung mit Plasmakreatinin nicht erkannt.

Aber schon im oberen Normbereich von Kreatinin lässt sich eine Wirksamkeit auf den Homocysteinanstieg nachweisen. Dieser GFR-Effekt wird von Cystatin C mit größerer Sensitivität angezeigt als durch Kreatinin und Cystatin C korreliert daher besonders eng mit der Homocysteinkonzentration im Plasma.

Die klinische Bedeutung von Homocystein

Neben der Bedeutung als eigenständiger Risikofaktor mit zusätzlichem Prognosewert ist Homocystein ein besonders sensitiver diagnostischer Parameter für Folat, Vitamin-B12 und Vitamin-B6 Mangelzustände. Erhöhte Homocysteinwerte kommen häufig auch bei innerhalb des gegenwärtig gültigen Referenzbereiches liegenden Folsäurewerten vor, reagieren jedoch auf Folsäuregabe mit einer Senkung und weisen demnach deutlich auf einen (relativen) Mangel an Folat hin. Bei diätisch induziertem Folatmangel steigt bei Gesunden schon nach kurzer Zeit Homocystein an, noch bevor das Folat im Serum unter die Normgrenze fällt. Homocystein kann jedoch nicht zwischen einem Mangel von Folsäure und Vitamin-B12 differenzieren.

Eine ganze Reihe von Wirkstoffen, Medikamenten, Erkrankungen und Lebensstilfaktoren beeinflussen den Homocystein-Stoffwechsel. Diese Effekte sind meist reversibel und so kann Homocystein auch zum Monitoring bzw. zum Effektnachweis verwendet werden.

Aufgrund der besonders engen Korrelation mit der GFR lässt sich Homocystein sehr gut zur Beurteilung der Nierenfunktion heranziehen.

Die bei Hyperhomocysteinämie obligate Konzentrationserhöhung von SAH vermindert durch einen negativen feedback-Mechanismus auf zahlreiche Methyltransferasen deren Aktivitäten und beeinflusst so die Methylierungsreaktionen mit Konsequenzen für Genexpression, Proteintranslation, Chemotaxis, Zelldifferenzierung und Signaltransduktion.

Fazit

Ein erhöhter Homocysteinwert im Plasma ist meist Folge einer metabolischen Störung im Gesamtstoffwechsel von Methionin bzw. Homocystein und hat nachweisbare Konsequenzen auf zahlreiche Zellfunktionen. Die umfangreiche Aussagekraft und die leichte Beeinflussbarkeit machen die Homocysteinbestimmung zu einem besonders attraktiven Parameter für Labor und Klinik.

Literatur auf Anfrage beim Verlag

Aus: Maximilian Ledochowski (Hrsg.) Klinische Ernährungsmedizin, Springer WienNewYork 2009, mit freundlicher Genehmigung des Autors.

Tabelle 1 Atherogene Homocysteinwirkungen (Auswahl)
Gefäßarchitektur  Oxid. Stress
Endothelschäden Produktion von Peroxynitrit, H2O2, u. a.
VSMC-Proliferation antioxidative Enzyme (SOD, GPx)
Kollagensynthese, Mediafibrose Lipidperoxidation
konstriktives Remodeling Chemotaxis, Leukozytenadhäsion
Schaumzellbildung Leukozytenadhäsion
proliferativ-fibröse Plaques sICAM-1, VCAM-1
Zellstrukturschäden Chemotaxis (IL-8, MCP-1), vWF
Mitochondrienschäden Gerinnungsaktivierung
ER Stress Tissue factor
Metalloproteinasen Inaktivierung von Protein C
Elastolyse Thrombin (Thrombin-Antithrombin Komplex)
HSP 70 Expression D-Dimer
Endotheldysfunktion Fibrinolyse
NO-System  Heparin Sulfat
NO Bioverfügbarkeit Annexin II
ADMA Thrombomodulin
Transskriptionsfaktoren   PAI-1, t-PA Antigen
Aktivierung von NF-κB, SREBP, PKC Prothrombinfragment F1+2
Genexpression / Inaktivierung des Faktors Va
HMG-CoA-Reduktase Thrombozytenaggregation
Lipid-Biosynthese Fibronectin (Funktion)
inaktiviert PPAR α und γ COX, Produktion von TXA2 und TXB2
VSMC = vascular smooth muscle cell, ER = Endoplasmatisches Retikulum, HSP = heat shock protein, NO = nitric oxide, ADMA = asymmetrisches Dimethylarginin, SREBP = Sterol Regulatory Element Binding Protein, PKC = Protein Kinase C, PPAR = peroxisome proliferator activated receptor, H2O2 = Wasserstoff Peroxid, SOD = Superoxid Dismutase, GPx = Glutathion Peroxidase, sICAM = soluble intracellular adhesion molecule, VCAM = vascular cell adhesion molecule, IL = Interleukin, MCP = Monozyten chemotaktisches Protein, vWF = von Willebrand Factor, PAI-1 = Plasminogen Aktivator Inhibitor-1, t-PA = tissue plasminogen activator, COX = Cyclooxygenase, TXA2 = Thromboxan A2
Tabelle 2 Ursachen für Homocysteinveränderungen
Medikamente Hcy Mechanismus
Theophyllin Vitamin-B6-Antagonist, hemmt Pyridoxal Kinase
Lachgas (N20) Cobaltoxidation, Cobalamin und MS-Inaktivierung
Lipidsenker    
Fibrate PPARα-Aktivierung? Nierenfunktion
Niacin Vitamin-B6-Antagonist, hemmt Pyridoxal Kinase
Cholestipol/Colestyramin Folsäure- und Cobalamin Resorptionsstorung
Antifolate    
Methotrexat hemmt Dihydrofolat-Reduktase, Folsäureantagonist
Trimethoprim hemmt Dihydrofolat-Reduktase
Hormone    
Postmenopausaler Hormonersatz Östrogeneffekt
Orale Kontrazeptiva (?) Folsäureinterferenz? (Relevanz derzeit unklar)
Antiepileptika Folsaure-Antagonismus, Enzymmodulation
Metformin Vitamin-B12 Absorptionhemmung, Ca2+-Bindung
Omeprazol Vitamin-B12 Absorptionsstorung
Mesna Disulfidaustausch
L-DOPA L-Dopa ist Substrat fur SAM-abh. Methylierung
D-Penicillamin Disulfidaustausch
N-Acetylcystein Disulfidaustausch
Antiöstrogene    
Tamoxifen Partieller Östrogenantagonist, Enzyminduktion?
Raloxifen Enzyminduktion?
Aminoglutethimid Enzyminduktion?
Cyclosporin A Nierenfunktion?
Sulfasalazin Hemmt Dihydrofolat-Reduktase und Folatabsorption
Isoniazid Vitamin-B6-Antagonist durch Komplexbildung
Proliferative Erkrankungen    
Psoriasis Zellproliferation
ALL (akut lymph. Leukamie) Zellproliferation
RA (rheumat. Arthritis) Zellproliferation
Schilddrüse    
Hypothyreose Enzyminduktion
Hyperthyreose Enzyminduktion
Nierenfunktionsstörung  Gestörte Remethylierung
Rauchen Interferenz mit Vitamin B6, B12 und Folat, Redox
Kaffee Vitamin-B6-Antagonist (Koffein), Methylgruppenbedarf 
Alkohol Interferenz mit Vitamin B6, B12 und Folat, Enzymhemmung
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