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Doz. Dr. Peter Fasching Vorstand der 5. Medizinischen Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Rehabilitation im Wilhelminenspital
 
Innere Medizin 28. Februar 2009

Rezente und aktuelle Endpunktstudien in der Diabetologie – ein Überblick

Neue Fakten des Jahres 2008 sind wegweisend für die Therapie des Diabetes mellitus.

Das Jahr 2008 kann durchaus als schicksalhaft und wegweisend für den fundamentalen Therapieansatz zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 gelten. Waren die großen Diabeteskongresse des Jahres 2007 in erster Linie durch die Diskussion über die Sicherheit der Glitazone – insbesonders von Rosiglitazon – geprägt, so überschatteten zwei im ersten Halbjahr 2008 vorgestellte und publizierte Studien (ACCORD-Studie; VADT-Studie) die Diabetologenwelt.

 

Der Glukosekontrollarm der großen amerikanischen ACCORD-Studie musste im Frühjahr 2008 aufgrund schwerer Sicherheitsbedenken vorzeitig abgebrochen werden. Die erste Präsentation der detaillierten Ergebnisse erfolgte im Juni 2008 im Rahmen des Amerikanischen Diabeteskongresses zeitgleich mit einer Publikation im New England Journal of Medicine (ACCORD Study Group. NEJM 358 24: 2545-59, 2008). Die VADT-Studie wurde am Amerikanischen Diabetologen-Kongress nur mündlich präsentiert, die definitive Publikation steht noch aus.

ACCORD

Zusammengefasst musste die ACCORD-Studie aufgrund erhöhter Mortalität im Therapiearm mit der strikten Blutzuckereinstellung vorzeitig beendet werden. Ein paralleler Trend zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse in der intensiviert eingestellten Gruppe war zu diesem Zeitpunkt nicht signifikant. In der strikt eingestellten Patientengruppe sollte unter Einsatz aller Therapiemöglichkeiten ein HbA1c von unter sechs Prozent angestrebt werden. Erreicht wurde konkret ein HbA1c von 6,4 Prozent versus 7,5 Prozent im konventionell geführten Therapiearm unter Inkaufnahme einer um das Dreifache gesteigerten Inzidenz an schweren Hypoglykämien mit notwendiger Fremdhilfe (10,5 Prozent in intensiviert behandelter Gruppe versus 3,5 Prozent im konventionellen Arm).

Diese schweren Hypoglykämien könnten auch der Grund für die erhöhte Mortalität infolge von Herzrhythmusstörungen auf Basis von Elektrolytentgleisungen sein, da die erhöhte Todesrate in erster Linie durch vermehrtes Auftreten von Herzsekundentod zustande kam.

VADT

Auch in der VADT-Studie mit Veteranen der amerikanischen Armee konnte trotz Verbesserung der Stoffwechseleinstellung auf 6,9 Prozent versus 8,4 Prozent kein Unterschied in einem zusammengesetzten kombinierten kardiovaskulären Endpunkt gefunden werden. Auch in dieser Studie musste im besser eingestellten Therapiearm eine erhöhte Hypoglykämierate beobachtet werden, welche in diesem Fall aber nicht mit einer erhöhten Mortalität einherging. Eine bisher noch nicht publizierte Analyse aus der VADT-Studie erweckt den starken Eindruck, dass hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos von der Stoffwechselverbesserung in erster Linie Patienten mit kurzer Diabetesdauer (bis zu zehn Jahren) und ohne relevante Komorbiditäten profitieren. Patienten mit einer Diabetesdauer von über 15 Jahren und mit zuvor bestehender langer schlechter Stoffwechseleinstellung dürften hingegen durch die abrupte Stoffwechselverbesserung ein erhöhtes Risiko aufweisen. Diese vorläufigen Analysen müssen aber noch validiert werden.

ADVANCE

Zum Glück für die Diabetologie wurde im Juni 2008 auch die Advance-Studie in Amerika präsentiert und zeitgleich publiziert (The ADVANCE Collaborative Group. NEJM 358 24 2560-72, 2008). Diese mehr als 10.000 Typ-2-Patienten umfassende Endpunktstudie beinhaltete einen Blutglukose- und einen Blutdruckarm.

Im Blutglukosearm wurde mittels einer intensivierten Therapie, basierend auf dem Sulfonylharnstoff Gliclazid, ein HbA1c von 6,5 Prozent versus 7,3 Prozent im konventionellen Arm erreicht. Im Blutdruckarm wurde die Fixkombination des ACE-Hemmers Perindopril und Indapamid zu einer Blutdruckstandardtherapie hinzugegeben, was in einer geringgradigen Absenkung des Blutdrucks in der Therapiegruppe versus der Kontrollgruppe resultierte (-5,6 mmHg systolisch, -2,2 mmHg diastolisch).

Die Blutzuckeroptimierung erbrachte zwar über den Beobachtungszeitraum von etwa sechs Jahren keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (obwohl am Studienende die intensiviert behandelten Patienten etwas begünstigt schienen), zeigte aber eine signifikante Reduktion mikrovaskulärer Ereignisse, in erster Linie durch eine deutliche Reduktion der neu aufgetretenen Mikro- und Makroalbuminurie.

Die Blutzuckeroptimierung auf Basis von Gliclazid resultierte zwar ebenfalls in einer etwas gesteigerten Hypoglykämierate, die jedoch deutlich geringer ausfiel als in den amerikanischen Studien und mit keiner erhöhten Mortalität verbunden war.

Im Blutdruckarm konnte in der niedriger eingestellten Therapiegruppe sogar eine signifikant verringerte Mortalität konstatiert werden, welche in erster Linie durch eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse bedingt war. Der protektive Effekt der Fixkombination Perindopril und Indapamid schien bei statistischen Analysen größer, als es der reine Blutdruckunterschied erwarten ließ.

Anlässlich der Europäischen Diabetestagung 2008 in Rom wurden schließlich die kombinierten Effekte aus optimaler Diabeteseinstellung einerseits und Blutdruckintensivierung andererseits dargestellt. Diese Analyse beider Arme der Advance-Studie ergab, dass beide Interventionen hinsichtlich der Vermeidung mikro- und makrovaskulärer diabetischer Spätkomplikationen additive Effekte haben. In jener Patientengruppe mit sowohl einer optimalen Blutdruck- als auch einer optimalen Blutzuckerkontrolle konnte eine insgesamt 18-prozentige Reduktion der Gesamtmortalität beobachtet werden (p = 0,04), dazu eine 24-prozentige Reduktion in der kardiovaskulären Mortalität (p = 0,04) und eine 33-prozentige Reduktion im Neuauftreten oder der Verschlechterung einer Nephropathie. Diese produktiven Effekte waren größer als in allen anderen Armen. Die Auswirkungen der Blutdruck- und Blutzuckerkontrolle waren somit hinsichtlich ihrer Schutzwirkung additiv, aber in ihrer Einzelgröße voneinander unabhängig.

„Vermächtnis“ der UKPDS

In einer eigenen Sitzung anlässlich des EASD in Rom wurden die mit großer Spannung erwarteten Zehn-Jahre-Nachbeobachtungsdaten der englischen UKPDS-Studie präsentiert, welche 1998 abgeschlossen worden war (Holman RR et al. NEJM 359: 1577-89, 2008). In den ersten fünf Jahren nach Studienende wurden noch laborchemische Befunde erhoben.

Aufgrund fehlender Ressourcen wurden in den letzten fünf Jahren der Nachbeobachtung nur mehr mikro- und makrovaskuläre Ereignisse sowie Tod erfasst. Wie von Interventionsstudien allgemein bekannt, kam es nach Studienende zu einer Annäherung und Überlagerung der Qualität der Blutglukose- und der Blutdruckkontrolle in beiden Therapiearmen im Sinne einer „regression to the mean“. Interessanterweise wurden die protektiven Effekte einer jahrelangen Blutzuckeroptimierung mit einem HbA1c von 7,0 Prozent mit zunehmender Nachbeobachtungsdauer immer deutlicher und auch klinisch signifikant (z.B. Myokardinfarkt und Mortalität), während der protektive Effekt einer guten Blutdruckeinstellung bei Nachlassen der Kontrolle entsprechend verschwamm. Die Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe im Blutdruckarm waren nach zehn Jahren nicht mehr signifikant unterschiedlich.

Klinische Schlussfolgerungen

Laut Advance-Studie ist es möglich, bei entsprechend schrittweiser Intensivierung der Diabetestherapie auch bei Patienten mit einer mittleren Diabetesdauer von acht Jahren einen HbA1c von durchschnittlich 6,5 Prozent sicher zu erreichen. Eine abrupte unreflektierte Stoffwechselintensivierung, welche nicht an die individuelle Situation des Patienten angepasst ist, führt bei einem vergleichbaren HbA1c-Wert von 6,4 Prozent zu einem dramatischen Anstieg des Auftretens schwerer Hypoglykämien mit Bewusstlosigkeit und zu erhöhter Mortalität (ACCORD-Studie).

Je kürzer die Diabetesdauer, desto eher ist ein Vorteil einer strikten Stoffwechselkontrolle auf kardiovaskuläre Ereignisse zu erwarten. Bei einer Diabetesdauer von mehr als 15 Jahren und entsprechender kardiovaskulärer Multimorbidität scheint eine ambitionierte Therapieoptimierung eher mit Risken verbunden (siehe VADT-Studie).

Günstige Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse sind vermutlich bei Stoffwechselunterschieden von etwa einem Prozent HbA1c zwischen den Gruppen frühestens nach zehn Jahren oder später zu erwarten (siehe Advance- und ACCORD-Studie). Eine Ausnahme davon ist die 2006 publizierte PROACTIV-Studie mit Pioglitazon, wo die Verringerung harter klinischer Endpunkte bereits nach etwa vier Jahren nachweisbar war. Protektive Auswirkungen auf mikrovaskuläre Komplikationen (in erster Linie auf das Auftreten oder Fortschreiten einer diabetischen Nephropathie) sind bereits früher zu beobachten (siehe Advance-Studie).

Die Auswirkungen einer optimalen Blutdrucksenkung schlagen sich bereits nach kürzerer Zeit in einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nieder (siehe Advance-Studie, Blutdruckarm der UKPDS). Prinzipiell dürfte gelten: Je niedriger der Blutdruck, desto geringer das Risiko. Hoch betagte Patienten wurden diesbezüglich aber nicht untersucht. Die Effekte einer verbesserten Blutzucker- und einer optimierten Blutdrucktherapie sind additiv hinsichtlich der Reduktion diabetischer Spätkomplikationen (siehe UKPDS-Studie und Advance-Studie).

Die günstigen Konsequenzen einer verbesserten jahrelangen Blutzuckereinstellung nach Erstdiagnose sind anhaltend bzw. treten sogar nach zehnjähriger Nachbeobachtungsdauer deutlicher zu Tage, auch wenn die Glukoseunterschiede in der Nachbeobachtungszeit nicht mehr signifikant unterschiedlich waren. (Siehe UKPDS-Nachbeobachtungsstudie bzw. bei Typ-1-Diabetikern EDIC-Studie nach der DCCT-Studie.) Der rasch eintretende Schutzeffekt einer verbesserten Blutdruckeinstellung geht aber wieder verloren, wenn die Blutdruckeinstellung nachlässt (siehe UKPDS-Nachbeobachtung).

Richtige Schlüsse für die Praxis

Generell dürfte ein HbA1c-Zielwert von unter sieben Prozent als sicher und erstrebenswert gelten. Für Patienten mit kurzer Diabetesdauer und ohne Komorbiditäten ist unter Vermeidung von Hypoglykämien ein HbA1c-Ziel von 6,5 Prozent sinnvoll. Je länger der Diabetes besteht und je mehr Spätkomplikationen vorhanden sind, desto riskanter erscheint eine abrupte Stoffwechseloptimierung, vor allem wenn diese mit dem Risiko schwerer Hypoglykämien einhergeht. Optimierter Blutdruck und optimierte Blutzuckereinstellung sind additiv in ihrer Schutzwirkung und müssen daher angestrebt werden. Die Effekte der Blutzuckeroptimierung benötigen länger, bis sie – bezogen auf eine Reduktion klinischer Endpunkte – erkennbar werden, die Effekte der Blutdrucktherapie sind dafür weniger nachhaltig, wenn diese nicht mehr optimal gewährleistet ist.

 

Der Originalartikel ist nachzulesen im skriptum, Kongressjournal 13/08

© SpringerWienNewYork

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Doz. Dr. Peter Fasching Vorstand der 5. Medizinischen Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Rehabilitation im Wilhelminenspital

Von Doz. Dr. Peter Fasching, Ärzte Woche

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