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Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer, Leiterin der dermatologischen Abteilung am Donauspital/Sozialmedizinisches Zentrum Ost (SMZ-Ost), Wien
 
Innere Medizin 13. Februar 2009

(Un-)erwünschte Nebenwirkung

Akneiforme Eruptionen sind ein Indikator für die Wirksamkeit neuer Tumortherapien.

Die meisten onkologische Therapien sind aufgrund ihrer Wirkmechanismen zwangsläufig mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen an Haut und Schleimhäuten behaftet. Die häufigsten sind akrale Erytheme, Effluvium und Alopezie, erosive Stomatitiden, Hand-Fuß-Syndrome, Nagelveränderungen, neutrophile ekkrine Hidradenitis und phototoxische Reaktionen.

Targeted Therapies

Durch die „targeted therapies“ in der modernen Tumortherapie werden gezielt Signaltransduktionswege inhibiert. Die wichtigsten Vertreter sind die Tyrosinkinaseinhibitoren (TK-Inhibitoren) Erlotinib und Gefitinib sowie ihre Nachfolger Dasatinib und Nilotinib („small molecules“) und monoklonale Antikörper, welche den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR, epidermal growth facor receptor) inhibieren, die Multikinaseinhibitoren wie Imatinibmesylat, Sorafenib und Sunitinib, und die mTOR-Antagonisten Sirolimus und Everolimus. Die TK-Inhibitoren binden an den intrazellulären Anteil und die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab an den extrazellulären Bindungsanteil des EGFR, welcher vom c-erbB-Protoonkogen kodiert wird. Unter physiologischen Umständen entstehen durch die Bindung diverser extrazellulärer Liganden wie EGF Dimere mit nachfolgender Aktivierung der intrazellulären Tyrosinkinase, Phosphorylierung und Induktion intrazellulärer Signalkaskaden, die zu Zellproliferation und -migration sowie Angiogenese führen.

In der Haut exprimieren basale Keratinozyten, Sebozyten, die äußere Haarwurzelscheide, aber auch Fibroblasten und bestimmte Endothelzellen zum Teil reichlich EGFR. Somit liegen kutane Nebenwirkungen der EGFR-inhibierenden Therapien auf der Hand. Initial wurden in den klinischen Studien zum Teil nicht näher definierte „rashes“ beobachtet und berichtet.

Zeichen für Wirksamkeit

Vor allem wurde aber durch retrospektive Analysen festgestellt, dass Patienten mit schweren Hautnebenwirkungen durchwegs eine längere Überlebensdauer und somit offenbar ein besseres Ansprechen auf die Therapie erkennen ließen. Die meisten Patienten wiesen milde oder mäßige Veränderungen auf – wobei die Beurteilung oftmals infrage steht, weil nicht (immer) nach dermatologischen Kriterien oder von Dermatologen durchgeführt.

Kutane Nebenwirkungen

Diese (un-)erwünschten Wirkungen sind für Patienten zwar belastend, sind jedoch auch ein Hinweis für das Ansprechen auf die Therapie und somit positiv besetzt. Patienten müssen daher fächerübergreifend adäquat betreut werden und dies frühzeitig, damit bei aller verbesserten Überlebenschance die Lebensqualität nicht zu kurz kommt.

Einige Hautveränderungen wie akute Follikulitis und akneiforme Reaktionen, multiple subunguale Splitterblutungen und Paronychien sowie Haarwachstumsstörungen sind bisher nicht als „klassische Arzneimittelnebenwirkungen“ oder als Nebenwirkungen „klassischer Zytostatikatherapien“ bekannt.

Papulopustulöse oder akneiforme Eruptionen und ausgedehnte Follikulitiden wurden in den klinischen Studien mit bis zu 67 Prozent Häufigkeit für Erlotinib bzw. 91 Prozent (!) für Cetuximab angegeben. Die zweithäufigste Nebenwirkung besteht in einer zunehmenden Trockenheit der Haut (Xerose), zumeist mit Juckreiz verbunden, weiters Paronychien und Onychodystrophien, Teleangiektasien und Veränderungen der Haare. In der Literatur wurden diese Symptome unter dem Akronym PRIDE (papulopustules and/or paronychia, regulatory abnormalities of hair growth, itching, dryness, due to EGFR inhibitors) zusammengefasst. Unter Cetuximab zeigten sich die schwersten Nebenwirkungen. Leider wurden bisher bei den meisten Patienten die Exantheme als „rashes“ in den Publikationen subsumiert und nicht näher spezifiziert. In Studien wird die Klassifikation des National Cancer Institutes zitiert, welche keine systematische Beschreibung der Läsionen enthält, sondern Empfehlungen für Vorgangsweisen.

Haarbalgentzündungen

Diese auch akneiforme Eruptionen genannten Nebenwirkungen bei bisher allen EGFR-Inhibitoren zeigen sich bei 43–91 Prozent der onkologischen Patienten, seltener bei Transplantatempfängern, die Threoninkinaseinhibitoren oder mTOR-Antagonisten (Sirolimus und Everolimus) erhalten. Die Follikulitis tritt bereits sieben bis zehn Tage nach Behandlungsbeginn auf.

Die Primäreffloreszenzen sind entzündliche follikuläre Papeln und Pusteln, welche zunächst an Nase und Wange (siehe Abbildung unten), Stirne, Kinn, manchmal auch im oberen Brust- und Rückenbereich auftreten. Auch Kopfhaut und Schambereich können betroffen sein, selten die Extremitäten. Der Verlauf ist schwerer unter Cetuximab als unter Gefitinib und Erlotinib. Die Intensität kann schwanken. Viele Läsionen bessern sich, obwohl die EGFR-Inhibitor-Therapie fortgeführt wird.

Histopathologisch lassen sich eine eitrige Follikulitis mit überwiegend neutrophilen Granulozyten, Monozyten und eosinophilen Granulozyten beobachten. Keratinpfröpfe finden sich in den erweiterten Haarfollikeln. Erstes Zeichen ist ein entzündliches T-Zell-Infiltrat um die Haarfollikelinfundibula, gelegentlich finden sich Schweißdrüsennekrosen.

EGFRen werden reichlich von epidermalen und follikulären Keratinozyten, ekkrinen und apokrinen Zellen, gelegentlich Endothelzellen, exprimiert. Die stärkste Expression findet sich in proliferierenden, undifferenzierten Keratinozyten, im Basalzelllager der Epidermis und in der äußeren Haarwurzelscheide. Versuche unter Therapie mit Gefitinib haben jedenfalls gezeigt, dass die Aktivierung des EGFR in den meisten Hautproben vollständig unterdrückt war, was auf einen direkten Zusammenhang hinweist. In Tierversuchen hat sich der EGFR als wichtiger Regulator für die Keratinozytenbiologie und die Homöostase der Haarfollikel erwiesen. Follikelnekrosen und ausgeprägte entzündliche Infiltrate sind die Folge einer Veränderung des Follikelzyklus mit fehlendem Übergang in das Katagenstadium.

Veränderte Expression

Hinzu kommen Veränderungen in der Expression von Chemokinen von Keratinozyten, die verstärkte Expression von proinflammatorischen Zytokinen und Adhäsionsmolekülen an der Oberfläche von Leukozyten und Endothelzellen und eine verstärkte Expression des cyclinabhängigen Kinaseinhibitors p27Kip1 in basalen und follikulären Keratinozyten nach Gefitinib- und Cetuximab-Behandlung. Die Aufklärung der Pathomechanismen dieses speziellen Nebeneffektes der EGFR-Therapie stellt eine spezielle Herausforderung dar, zumal die Intensität der Follikulitis positiv assoziiert ist mit Ansprechen auf die Therapie und Überleben der Patienten.

Diese positive Beziehung wurde in mehreren klinischen Studien mit Erlotinib, Cetuximab und Gefitinib beschrieben. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde sogar versucht, bei geringgradigen, toxischen Effekten (weniger als Grad II) die Dosis des jeweiligen EGFR-Inhibitors zu erhöhen, um eine optimale Therapieantwort zu erreichen. Es ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob der Zusammenhang zwischen Follikulitis und klinischem Ansprechen aufgrund einer parallelen und effizienteren Blockade des EGFR durch pharmakogenetische Merkmale sowohl des Tumors als auch der Haut zustande kommt oder durch einen mehr indirekten Mechanismus, durch welchen die Intensität der Entzündung in der Haut der Antitumorantwort entspricht oder diese sogar ändert im Sinne einer Verstärkung.

Auch Polymorphismen im Gen, welches die Information für den EGFR enthält, dürften mit der Entwicklung der kutanen Nebenwirkungen bei gleichzeitigem Vorkommen im zugrundeliegenden Primärtumor eine Rolle spielen. Umgekehrt ist noch unklar, ob die spontane Rückbildung der Follikulitis mit einem abnehmenden Ansprechen auf die Therapie verbunden ist.

Behandlungsempfehlungen

Die Therapie orientiert sich im Wesentlichen an den Therapieempfehlungen für periorale Dermatitis und Rosazea. Bei milden lokalisierten Follikulitiden können mit Pflegemaßnahmen und Abdeckcremes durchaus befriedigende kosmetische Ergebnisse erzielt werden. Bei mäßiger Follikulitis sind topische Antibiotika (Erythromycin, Clindamycin oder Metronidazol) erforderlich. Topische Kortikosteroide der Klassen I und II, vor allem bei brennenden und juckenden Exanthemen im Gesicht, sind ebenfalls von Nutzen, jedoch mit Vorsicht und nur über einen begrenzten Zeitraum eingesetzt. Alternativ kann Pimecrolimus verwendet werden.

Bei ausgedehnten Läsionen sollte eine orale antibiotische Therapie mit Tetracyclinen begonnen werden (Doxycyclin oder Minocyclin 100 mg täglich für drei bis sechs Wochen). Die antibiotische Therapie kann ohne Weiteres über Monate fortgesetzt werden.

Warum topische und systemische Antibiotika in der Behandlung der Follikulitis wirksam sind, ist nicht bekannt, da auch das Ausmaß der Beteiligung durch Plasmodium ovale oder Corynebacterium acnes oder Demodex folliculorum nicht so wie bei der juvenilen Akne untersucht ist. Antiinflammatorische Effekte der Antibiotika könnten teilweise die Wirksamkeit der Therapie erklären, möglicherweise auch die kompetitive Inhibition von Hormonrezeptoren.

Studien dringend erforderlich

Bei schweren kutanen Nebenwirkungen und bei erheblicher Beeinträchtigung durch Juckreiz und Schmerzen sollte die Therapie mit dem jeweiligen EGFR-Inhibitor zeitweise unterbrochen oder zumindest die Dosis reduziert werden. Im Zuge der Unterbrechung kommt es in der Regel zur raschen Besserung der Hautsymptome. Allerdings wurde auch eine spontane Besserung der Follikulitis ohne Absetzen des EGFR-Inhibitors beobachtet, was die Vorteile der Antibiotikatherapie infrage stellt und die empirische Natur der therapeutischen Vorgangsweise unterstreicht. Kontrollierte Studien zum therapeutischen Management der kutanen Nebenwirkungen sind also dringend erforderlich.

Veränderte Haarstruktur

Haarveränderungen sind seltener und treten erst zwei bis drei Monate nach Beginn der Behandlung auf: Die Haarstruktur verändert sich, die Haare wachsen langsamer. Ein Haarausfall ähnlich der androgenetischen Alopezie, aber auch der Alopezia areata kann sich langsam entwickeln. Wimpern und Augenbrauen werden länger und „borstig“.

Pigmentierungsstörungen der Haare werden vor allem bei Multikinaseinhibitoren beobachtet, unter deren „targets“ sich auch c-kit (Stammzellfaktor-Rezeptor an Melanozyten) befindet.

Die Haarveränderungen sind durch die zentrale Rolle des EGFR in der Regulation des Haarwachstumszyklus bedingt, insbesondere am Beginn und am Ende der Anagenphase des Haarzyklus. Da die Haare des Capillitiums, des Körpers und der Wimpern unterschiedlichen Differenzierungsprogrammen mit unterschiedlicher Haarlänge und Anzahl von Zyklen unterliegen, resultiert die Blockade des EGFR in unterschiedlichen Haarveränderungen.

Für die Haarveränderungen gibt es keine allgemeingültige Therapie. Zu lange Wimpern müssen rechtzeitig gekürzt oder auch epiliert werden, um Hornhautverletzungen zu vermeiden.

Nagelbettentzündungen

Paronychien sind ebenfalls eine charakteristische Nebenwirkung der EGFR-Inhibitoren, die bei allen erwähnten Substanzen zu beobachten ist. Die Nagelbettveränderungen umfassen Erytheme bis schmerzhafte seitliche Nagelfalzveränderungen in Form von Granulomata-pyogenica-ähnlichen Veränderungen im Bereich des lateralen Nagelfalzes sowohl der Finger- als auch der Zehennägel. Diese Paronychien hindern die Patienten an einfachen täglichen Verrichtungen oder am Tragen normaler Schuhe. Nach dem Absetzen des EGFR kommt es meist zur raschen Abheilung, aber auch eine spontane Rückbildung ist möglich.

Wenn auch wahrscheinlich nicht primär infektiös bedingt, lässt sich gelegentlich eine Superinfektion mit Staphylokokken, seltener mit Candida sp. nachweisen. Die Paronychien sind klinisch den Veränderungen bei Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten wie Proteaseinhibitoren oder Retinoiden nicht unähnlich.

Topische Antiseptika, Silbernitrat und Steroide, welche das Fortschreiten der initialen erythematösen Läsionen stoppen, sowie Abpolstern der irritierten Stellen sind geeignete therapeutische Maßnahmen. Zur notwendigen Prävention gehört die Aufklärung der Patienten über die Nebenwirkungen und die Vermeidung von Traumen.

Trockene Haut

Die Xerose wird bei etwa einem Drittel der Patienten beobachtet. Pulpitis und schmerzhafte Fissuren stellen eine wesentliche Beeinträchtigung der Patienten dar, ähnlich wie bei Retinoidtherapien. Die Xerose kann aber auch den gesamten Körper erfassen. Für die Behandlung sind im Allgemeinen mehrfach täglich applizierte Emollientien ohne Wirkstoffzusatz oder mit fünf bis zehn Prozent Harnstoff geeignet, bei zusätzlicher Entzündung sind topische Kortikosteroide notwendig.

Dermatologische Betreuung von Tumorpatienten

Um die Lebensqualität und damit die Compliance der Patienten zu unterstützen und zu verbessern, sind rasche Diagnose und adäquate symptomatische Therapie nach dermatologischen Kriterien erforderlich. Obwohl die meisten Nebenwirkungen selbstlimitiert sind, sind in einigen Fällen bei langdauernder Tumortherapie parallel lokale und gegebenenfalls systematische dermatologische Therapien erforderlich. Jeder Zusammenhang zwischen Hautnebenwirkungen und dem Spektrum der durch die Tumortherapie erfassten Kinasen könnte für die Aufklärung spezieller kutaner Pathologien und physiologischer Mechanismen hilfreich sein.|

Kontakt:

Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer

Leiterin der Dermatologischen Abteilung Donauspital, SMZ-Ost Langobardenstraße 122, 1220 Wien

Foto: IntMedCom

Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer
Leiterin der dermatologischen Abteilung am Donauspital/Sozialmedizinisches Zentrum Ost (SMZ-Ost), Wien

Foto: Univ. Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer

Abbildung: Die Therapie der papulopustulösen Effloreszenzen richtet sich nach den Empfehlungen für periorale Dermatitis und Rosazea.

Von Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer, hautnah 1/2009

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