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Priv. Doz. Dr. Norbert Stefan Innere Medizin IV, Abt. für Endokrinologie, Diabetologie, Vaskuläre Medizin, Nephrologie und Klinische Chemie, Universitätsklinik Tübingen
 
Innere Medizin 5. Februar 2009

Ist die Fettleber schuld?

Fetuin-A – ein neu entdeckter Faktor in der Pathogenese der Insulinresistenz.

Adipositas und vor allem viszerales Fett sind bekanntermaßen wichtige Determinanten im Rahmen der Insulinresistenz. In Hinblick darauf, diese Faktoren zu messen bzw. neue medikamentöse Ansätze zu finden, spielt das Glykoprotein Fetuin-A eine hoffnungsvolle Rolle.

 

Typ-2-Diabetes hat sich weltweit zu einer Epidemie ausgeweitet. Man rechnet in Europa mit einer rasanten Zunahme in den nächsten zehn Jahren. Die globale Diabetesprävalenz beträgt heute 246 Millionen Menschen. Hochrechnungen für das Jahr 2025 sagen 380 Millionen Diabetiker voraus. Wer diese Zahlen für schlimm erachtet, der muss sich im Klaren sein, dass die Dunkelziffer bedeutend höher liegt. Diese Zahlen sind vergleichbar mit den Daten aus den USA, wo aus den epidemiologischen Daten des National Health and Nutrition Examination Surveys hervorgeht, dass 19,3 Millionen Amerikaner oder 9,3 Prozent der Bevölkerung an Diabetes erkrankt sind und 35,3 Prozent Diabetes oder zumindest eine gestörte Nüchternglukose haben.

Viszerale Adipositas im Fokus

Die durch den Diabetes und seine Folgeerkrankungen, vor allem kardiovaskuläre Erkrankungen, entstehenden wirtschaftlichen Kosten sind bislang nicht abzuschätzen. Deshalb und wegen der individuellen gesundheitlichen Folgen für die Betroffenen wird intensiv an der Aufklärung der Pathophysiologie beider Krankheiten geforscht. Dabei ist seit langem bekannt, dass die Adipositas und vor allem die viszerale Adipositas hauptursächlich an dem Krankheitsprozess beteiligt sind. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die Fettleber, welche präzise anhand der 1H-Magnet-Resonanz (MR)-Spektroskopie quantifiziert werden kann, eine sehr wichtige und wahrscheinlich eine bedeutendere Rolle in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankungen spielt. Wir fanden, dass insbesondere bei Adipositas die Fettleber die wichtigste Determinante der Insulinresistenz und der Intima-Media-Dicke (IMD) der Halsschlagader, eines frühen Markers der Atherosklerose, darstellt. Bedeutsam ist, dass die Ansammlung von Fett in der Leber ein stärkeres Maß für die Insulinresistenz und die IMD ist als die viszerale Fettmasse, die anhand einer MR-Tomographie genau bestimmt werden kann. Unterstützt werden diese Daten durch neue molekularbiologische Erkenntnisse über die Rolle der Fettleber in der Pathogenese metabolischer Erkrankungen.

Glykoprotein charakterisiert

Als Beleg für den kausalen Zusammenhang von Fettleber mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen haben wir unter Leitung von Professor Dr. Hans-Ulrich Häring im Rahmen einer durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützten Studie das Protein Fetuin-A identifiziert und dessen Rolle als Hepatokin (Leberhormon) charakterisiert.

Fetuin-A, welches beim Menschen auch unter dem Namen a2-Heremans-Schmid Glykoprotein bekannt ist, hemmte in Untersuchungen die Insulinsignalübertragung in insulinsensitiven Organen im Zellsystem und in Mäusen. Allerdings war lange unklar, ob Fetuin-A beim Menschen die Insulinsensitivität reguliert und wie die Rolle von Fetuin-A in der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes insgesamt einzuordnen ist. Im Tiermodell konnten wir zeigen, dass die Expression von Fetuin-A bei einer Fettleber erhöht ist. Bei Probanden unserer Studie war die Konzentration von Fetuin-A im Plasma positiv mit dem Verfettungsgrad der Leber, welcher mittels 1H-MR-Spektroskopie quantifiziert wurde, assoziiert. Unterstützt durch die Daten im Tiermodell, deutet dies auf eine vermehrte Fetuin-A-Produktion in der Fettleber hin.

Gesunder Fetuin-A-Abfall

Unter einer Lebensstilintervention mit vermehrter körperlicher Aktivität und Umstellung der Kost mit dem Ziel der Gewichtsabnahme über einen Zeitraum von neun Monaten fanden wir weiterhin, dass der Abfall der Fetuin-A-Konzentration im Blut eng mit der Verringerung des Verfettungsgrades der Leber vergesellschaftet ist. Wir konnten zudem nachweisen, dass die Konzentration von Fetuin-A im Blut eng mit der Insulinresistenz assoziiert ist und identifiziertes Fetuin-A eine Determinante für den Erfolg der Verbesserung der Insulinwirkung während der Lebensstilintervention ist.

Entzündungsmarker

Unter dem Aspekt, dass Fetuin-A kausal an der Interaktion zwischen Fettleber und Insulinwirkung, die häufig mit einer subklinischen Inflammation einhergeht, beteiligt ist, interessierte uns, ob Fetuin-A proinflammatorisch wirksam ist. Tatsächlich konnten wir zeigen, dass Fetuin-A sowohl in der Zellkultur als auch in Mäusen eine vermehrte Zytokinexpression hervorruft. Übereinstimmend mit diesen Daten fanden wir, dass die Fetuin-A-Konzentration im Blut beim Menschen positiv mit der Konzentration von C-reaktivem Protein, einem Maß der subklinischen Inflammation, einhergeht.

Um die Rolle von Fetuin-A in der Pathogenese metabolischer Erkrankung weiter aufzuklären, arbeiten wir zusammen mit Kollegen am Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE) in Potsdam. Grundlage dabei sind Daten der vom DIfE durchgeführten EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)-Studie in Potsdam mit mehr als 27.000 weiblichen und männlichen Teilnehmern im Erwachsenenalter. Während des siebenjährigen Beobachtungszeitraumes erkrankten 849 der Teilnehmer an Typ-2-Diabetes, 227 erlitten einen Herzinfarkt und 168 einen ischämischen Apoplex. Dabei zeigte sich, dass unabhängig vom Alter Personen mit einem sehr hohen Fetuin-A-Blutwert (im Mittel 304 Mikrogramm/Milliliter) im Vergleich zu Personen mit einem niedrigen Wert (im Mittel 158 Mikrogramm/Milliliter) ein um 75 Prozent erhöhtes Diabetesrisiko hatten. Weiterhin fanden wir, dass ein starker Zusammenhang zwischen dem Fetuin-A-Spiegel und Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht; dies unabhängig von bekannten Risikofaktoren wie beispielsweise Bluthochdruck, Rauchen und Diabetes. Abgesehen von solchen Faktoren hatten Personen mit einem sehr hohen Fetuin-A-Blutwert im Vergleich zu Personen mit einem niedrigen Wert ein 3,3-fach erhöhtes Herzinfarkt- beziehungsweise ein 3,8-fach erhöhtes Schlaganfallrisiko.

Diese Daten belegen, dass in Zukunft die Konzentration von Fetuin-A im Blut als Risikomarker für Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen herangezogen werden kann, und dass die Hemmung der Produktion und Wirkung von Fetuin-A einen neuen Ansatzpunkt in der Entwicklung neuer Medikamente zur Prävention und Therapie von Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen darstellt.

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Priv. Doz. Dr. Norbert Stefan Innere Medizin IV, Abt. für Endokrinologie, Diabetologie, Vaskuläre Medizin, Nephrologie und Klinische Chemie, Universitätsklinik Tübingen

Von Priv. Doz. Dr. Norbert Stefan, Ärzte Woche

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