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Prof. Dr. Christoph Ebenbichler Klinische Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, MedUni Innsbruck
 
Innere Medizin 5. Februar 2009

Adipokine: Neue Moleküle, neue Funktionen

Wie das Fettgewebe den Metabolismus beeinflusst – ein Update.

Die klassische Vorstellung, Fettzellen seien ausschließlich Speicherort für Triglyzeride, musste in den letzten Jahren einem grundlegenden Wandel unterzogen werden. Durch neue Erkenntnisse über die Produktion von zahlreichen Hormonen und Zytokinen im Fettgewebe kann den Adipozyten mittlerweile eine zentrale Rolle im Lipid- und Glukosemetabolismus zugeordnet werden.

Unter den von den Fettgewebszellen sezernierten Faktoren nehmen die Adipozytokine eine besondere Position ein. Es wird angenommen, dass sie eine wichtige Verbindung zwischen Übergewicht, Insulinresistenz und dem inflammatorischen Geschehen darstellen. Das proatherogene Lipidprofil des adipösen Patienten wird hauptsächlich durch erhöhte Spiegel und Aktivität der Lipitransferproteine mediiert.

Nach ausgeprägtem Gewichtsverlust nimmt die Cholesterinester-Transferprotein (CETP)-Aktivität deutlich ab und geht mit einer Vergrößerung der LDL-Partikelgröße einher. Zusätzlich kommt es zu einer verminderten Phospholipid-Transferprotein (PLTP)-Aktivität mit Zunahme der HDL-Konzentration und der HDL-Partikelgröße. Damit scheint das atherogene Lipidprofil bei Übergewicht durch ausgeprägten Gewichtsverlust, zumindest teilweise, reversibel zu sein. Zusätzlich zu den beschriebenen Lipidprofilveränderungen wird der Gewichtsverlust von einem Absinken der nicht-traditionellen inflammatorischen Marker (C-reaktives Protein und Matrix Metalloproteinase-9) begleitet. Zu den am besten untersuchten Adipokinen zählt Adiponectin, das im Plasma in Form dreier Isoformen zirkuliert. Bei Übergewicht ändert sich nicht nur die Gesamtmenge des Proteins, sondern es kommt auch zu Veränderungen in der Zusammensetzung der Adiponectin-Isoformen. Insbesondere die High-Molecular-Weight-Isoform (HMW) scheint bei der Insulinresistenz bedeutungsvoll. Bei Verbesserung der Insulinsensitivität nach ausgeprägtem Gewichtsverlust ist der Anstieg des Gesamtadiponectins vorwiegend durch eine Zunahme des HMW-Adiponectins bedingt. Die hochmolekulare Isoform ist dabei sowohl mit der Verbesserung der Lebersteatose als auch mit der Abnahme an viszeralem Fett assoziiert. Die Beobachtung, dass bei adipösen Patienten mit einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) die hepatische Expression von Adiponectin und seinem leberspezifischen Rezeptortyp II im Vergleich zu adipösen Patienten mit hepatischer Steatose erniedrigt ist, unterstreicht die Bedeutung von Adiponectin bei der Entwicklung einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung bei Adipositas.

A-FABP als Anzeiger von lipolytischer Aktivität

Das A-FABP (Adipocyte fatty acid binding protein), das vorwiegend im Fettgewebe und in Makrophagen exprimiert wird, greift nachweislich regulierend in die Funktion von Adipozyten ein und stellt damit ein wichtiges Bindeglied zwischen Lipidmetabolismus und den zellulären Funktionen der Adipozyten sowie anderer Zelltypen dar. In verschiedenen In-vivo-Studien war A-FABP mit Adipositas und einzelnen Komponenten des Metabolischen Syndroms assoziiert. Des Weiteren kann A-FABP als Marker für Gewichtsveränderungen in dynamischen Situationen dienen, da bei morbid-adipösen Patienten nach bariatrischem Eingriff die größte Gewichtsabnahme von einem maximalen Anstieg der A-FABP-Konzentration begleitet wird. Daher dürfte A-FABP die lipolytische Aktivität des Fettgewebes während Gewichtsverlustes anzeigen.

Das für den Vitamin-A-Transport essenzielle RBP-4 (retinol binding protein 4) wird vorwiegend im Fettgewebe und in der Leber gebildet. Zahlreiche Studien belegen eine Assoziation zwischen erhöhten RBP-4-Konzentrationen und Insulinresistenz als Folge einer beeinträchtigten Insulinsignaltransduktion sowohl in vitro als auch in vivo. Außerdem konnte dargestellt werden, dass die Abnahme der Serum-RBP-4-Spiegel bei ausgeprägter Gewichtsabnahme im direkten Zusammenhang mit der Ausprägung des Metabolischen Syndroms steht. Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass RBP-4 ein Marker für das Diabetesrisiko ist. In weiteren Arbeiten muss noch geklärt werden, ob RBP-4 nur ein Biomarker oder ein kausaler Faktor im Zustand der Insulinresistenz ist.

Der in der Entwicklung atherothrombotischer Läsionen eine zentrale Rolle einnehmende PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1) trägt ebenfalls zu den Komplikationen von Übergewicht bei. Neue Daten deuten auf einen von der Insulinresistenz unabhängigen Effekt von PAI-1 auf die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus und einen möglichen Einfluss auf die Akkumulation viszeralen Fettgewebes hin. Der günstige Langzeiteffekt ausgeprägter Gewichtsabnahme auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität dürfte zum Teil durch ein Abnehmen der viszeralen Fettmasse und einem damit verbundenen Abfall des PAI-1-Plasmaspiegels bedingt sein.

Weitere Chancen für die Zukunft

Zusätzlich zu den bereits oben genannten Adipokinen gibt es eine Vielzahl weiterer Produkte des Fettgewebes, deren Biologie und Funktion noch nicht genügend untersucht ist. Fibroblast growth factor 21 zum Beispiel wurde erst vor kurzem mit Adipositas und Diabetes assoziiert. Die Erforschung des Fettgewebes in seiner Funktion als endokrines Organ führte zu weiteren Erkenntnissen über die Pathologie der Adipositas, des Typ-2-Diabetes mellitus und damit assoziierter Begleit- bzw. Folgeerkrankungen. Das Verständnis um die ursächliche Beteiligung der Adipozytokine an der Entstehung dieser Erkrankungen eröffnet neue Wege für die Entwicklung angepasster Therapien.

 

Der Originalartikel ist nachzulesen im skriptum, Kongressjournal 13/08

© SpringerWienNewYork

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Prof. Dr. Christoph Ebenbichler Klinische Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, MedUni Innsbruck

Von Prof. Dr. Christoph Ebenbichler und Dr. Alexander Tschoner, Ärzte Woche

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