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Innere Medizin 29. Oktober 2010

Weniger Schlaganfälle und systemische Embolien

Patienten mit Vorhofflimmern profitieren unabhängig vom Grad der INR-Kontrolle

Unabhängig vom Grad der zentrumsbasierten INR-Kontrolle zeigt das perorale Antikoagulans Dabigatran eine überlegene Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern sowie eine Reduktion der Raten schwerer Blutungen im Vergleich zu einer engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Dies ergab eine Subgruppenanalyse der RE-LY®-Studie, die im vergangenen Sommer im Lancet veröffentlicht wurde (1).

 

Die RE-LY®-Studie (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) ist die größte bisher abgeschlossene Studie zum Vorhofflimmern. Die präspezifizierte Subgruppenanalyse beurteilte die Auswirkungen der zentrumsbasierten INR-Kontrolle (International Normalized Ratio) auf die Studienergebnisse. Für jeden Patienten im VKA-Arm der RE-LY®-Studie wurde die Qualität der Antikoagulation bestimmt, indem die Zeit im therapeutischen Bereich (Time in therapeutic Range, TTR) berechnet wurde. Die durchschnittliche individuelle Zeit im therapeutischen Bereich (iTTR; mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0) der auf den Vitamin-K-Antagonisten Warfarin randomisierten Patienten betrug 64 Prozent. Dieser Grad der Kontrolle entspricht dem in jüngst veröffentlichten prospektiven, randomisierten Studien (2, 3). Zwischen den Prüfzentren in den teilnehmenden 44 Ländern bestanden beträchtliche Unterschiede in der Zeit im therapeutischen Bereich (TTR). In der vorliegenden Subgruppenanalyse wurde die durchschnittliche TTR jedes Zentrums (centre-based TTR; cTTR) als der Durchschnitt aller individuellen Patienten-TTRs in der VKA-Gruppe berechnet. Die Verteilung der cTTRs zwischen den Prüfzentren wurde gereiht und Grenzen für Quartilen festgelegt. Die Quartilen der cTTR für die VKA-Patienten waren < 57,1 Prozent, 57,1 bis 65,5 Prozent, 65,5 bis 72,6 Prozent und > 72,6 Prozent. Die Ergebnisse wurden für die drei Behandlungsarme bewertet (Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich, 150 mg zweimal täglich und den Vitamin-K-Antagonisten Warfarin). Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich war der engmaschig kontrollierten VKA-Therapie bezüglich der Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien überlegen – unabhängig vom Grad der zentrumsbasierten INR-Kontrolle. In der Dosierung 110 mg zweimal täglich war Dabigatranetexilat mit einer engmaschig kontrollierten VKA-Therapie vergleichbar bezüglich der Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien, bei niedrigeren Raten schwerer Blutungen – unabhängig vom Grad der zentrumsbasierten INR-Kontrolle. Beide Dosierungen von Dabigatranetexilat waren einer engmaschig kontrollierten VKA-Therapie bezüglich intrakranieller Blutungen überlegen – unabhängig vom Grad der zentrumsbasierten INR-Kontrolle und beide Dosierungen von Dabigatranetexilat zeigten in Prüfzentren mit einer relativ schlechten INR-Kontrolle Vorteile gegenüber der VKA-Therapie bei der Reduktion sekundärer Endpunkte. Dazu zählte der kombinierte Endpunkt aus allen kardiovaskulären Ereignissen, Gesamtmortalität und schwerer Blutungen. Die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte waren in Prüfzentren mit einer guten INR-Kontrolle zwischen Dabigatranetexilat und dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin vergleichbar. RE-LY®-Grundlage für Zulassung Die Ergebnisse der Phase-III-Studie RE-LY® (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY), wurden im August 2009 im New England Journal of Medicine veröffentlicht und bilden die Grundlage für alle Zulassungsanträge von Dabigatran. RE-LY® verglich die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments in zwei verblindeten Dosierungen mit Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern. (4) Die Ergebnisse von RE-LY® belegten bei Patienten mit Vorhofflimmern eine signifikante Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien durch Dabigatranetexilat in der Dosierung von 150 mg zweimal täglich, verglichen mit einer engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten. Dabei wurde das Risiko für schwere Blutungen nicht erhöht. Unter der zweiten getesteten Dosierung von Dabigatranetexilat, 110 mg zweimal täglich, zeigte sich eine mit einer engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten vergleichbare Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien. Dabigatranetexilat senkte dabei aber gleichzeitig die Rate schwerer Blutungen. Zusätzlich zeigten beide Dosierungen gegenüber einer engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten eine signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle, lebensbedrohlicher Blutungen, intrakranieller Blutungen sowie der Blutungen insgesamt. Die US-amerikanische FDA gewährte für Dabigatranetexilat einen „Priority Review“, um Patienten mit Vorhofflimmern Dabigatranetexilat zur Verfügung stellen zu können und sie so vor Schlaganfällen zu schützen. Für die klinische Anwendung zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern ist Dabigatranetexilat derzeit nicht zugelassen.

Quelle: Presseinformation Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG1 Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael D Ezekowitz et al. on behalf of the RE-LY investigators. Effcacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial Published Online August 29, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(10)61194-4 2 Connolly SJ et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008; 118:2029-37 3 White HD, Gruber M, Feyzi J et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med 2007; 167(3):239-245 4 Connolly SJ et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51

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