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  Foto: Privat
Prof. Dr. Winfried Graninger

 

Management der Polyarthritis
Nach: EULAR-Empfehlungen, Smolen et.al. (13)
Abkürzungen: MTX Methotrexat, LEF Leflunomid, SSZ Sulfosalazin, RA rheumatoide Arthritis, KI Kontraindikation, Au intramuskuläre Goldtherapie, NW Nebenwirkung, DMARD konventionelle Basistherapie

 
Innere Medizin 7. Juli 2010

Biologika: Neue Entwicklungen und Praxisanwendungen

Krankheits-Management mit biologisch hergestellten Pharmaka

In der medikamentösen Behandlung der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthropathie und ankylosierende Spondylarthritis (M. Bechterew) haben die biologisch hergestellten Pharmaka einen festen Platz eingenommen.

Die Neutralisierung des körpereigenen Entzündungsmediators Tumor Nekrosefaktor (TNF) durch die Wirkstoffe Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab und Infliximab ist eine Erfolgsgeschichte der translationalen Forschungsarbeit geworden und ein guter Teil der Patienten profitiert sehr stark von diesen Mitteln.

Darüber hinaus kann heute auch die entzündungsvermittelnde Wirkung der Immunhormone Interleukin-1 und Interleukin-6 mit Biologika gebremst werden und mit den Substanzen Tocilizumab und Anakinra wird weiteren Polyarthritispatienten geholfen. Das gezielte Bremsen von T-Lymphozyten ist mit Abatacept-Infusionen möglich und mit Rituximab kann die entzündungsfördernde Aktivität der B-Zellen ausgeschaltet werden. Mit subkutanen und intravenösen Injektionen all dieser hochmolekularen Eiweißsubstanzen wurde in klinischen Studien gezeigt, dass ein Teil der Patienten weniger schmerzhafte Gelenksschwellungen und eine bessere Funktion und Lebensqualität erzielt und dass oft sogar das Fortschreiten der Knochenzerstörung durch den Entzündungsprozess verzögert werden kann. Umsicht und Vorsicht ist bei der Beeinflussung der Immunprozesse gegeben, insbesondere dann, wenn das Abwehrsystem schon durch den Krankheitsprozess fehlreguliert ist: Eine besondere Achtsamkeit gegenüber den seltenen Infektionen ist angezeigt.

Die praktische Durchführung der immunmodulierenden Rheumatherapie wurde auf Basis der vorhandenen hochwertigen Literaturstellen diskutiert und ein Gremium der europäischen Rheumaliga EULAR formulierte und publizierte unter der Federführung von Professor Smolen Empfehlungen (1). Diese beziehen sich auch auf die Verwendung der herkömmlichen, niedermolekularen Tablettenbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) und können gratis aus dem Internet bezogen werden.

Konsequente, gezielte Therapie

Neben dem schon im Bewusstsein aller informierten Rheumatologen verankerten Paradigma der möglichst frühen immunmodulatorischen Basisdauertherapie orientiert sich ein zielgerichtetes Vorgehen an der dokumentierten Krankheitsaktivität. Mit Methotrexat (oder alternativ Sulfasalazin und Leflunomid, interessanterweise ist sogar die Goldtherapie nicht völlig obsolet) wird das Ziel einer Remission oder zumindest möglichst niedrigen Messzahl der Aktivitäts-Scores wie CDAI, DAS etc. konsequent verfolgt.

Glukokortikoide haben ihren festen Platz im Regime und natürlich folgen bei den weiterhin aktiven Patienten dann die Biologika. Immer muss dabei auf die Besonderheiten des individuellen Patienten Rücksicht genommen werden und das ganzheitliche Ziel des Patientenwohls muss auch die Funktion, die Prognose hinsichtlich Strukturerhaltung und die Lebensqualität mit einbeziehen. Bei der Beurteilung der notwendigen Therapieintensität sind unbedingt die Risikofaktoren für eine rasche Krankheitsprogredienz und Strukturzerstörung mit einzubeziehen: Patienten mit Erosionen, hohem C-reaktiven Protein und positivem Rheumafaktor oder positiven ACPA (Antikörper gegen citrullinierte Peptide) haben ein hohes Risiko für rapide Verschlechterung oder Knochenzerstörung (2). Der deletäre Effekt des Rauchens auf den Krankheitsverlauf und auf das Therapieansprechen ist gut dokumentiert.

Wie groß sind die Erfolgschancen einer Biologikatherapie?

Der Erfolg der pharmakologischen TNF-Hemmung kann nach den bekannten Zulassungsstudien in den mittlerweile mehrfach vorhandenen Datenbanken und Registern der alltäglichen Anwendung belegt werden. So wird etwa in der dänischen Datenbank DANBIO beschrieben, dass mit Adalimumab 19 Prozent ACR70 (eine prozentuelle Reduktion der amerikanischen Aktivitätskriterien), 41 Prozent EULAR good response und 15 Prozent CDAI Remission (Krankheitsstillstand anhand des Wiener Clinical Disease Acivity Index) erzielt wurden, während mit Etanercept 17 Prozent ACR70, 34 Prozent EULAR good response und zehn Prozent CDAI Remission beobachtet wurden. Mit Infliximab ergaben sich elf Prozent ACR70, 27 Prozent EULAR good response und acht Prozent CDAI Remission, die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Nach vier Jahren waren die roh gemessenen Beibehaltungsraten für Adalimumab 52 Prozent; für Etanercept 56 Prozent und für Infliximab 41 Prozent (p < 0.0001.) (3).

Auch in Japan fanden sich unterschiedliche Beibehaltungsraten (drug survival rate) des ersten Biologikums mit 82 Prozent nach einem Jahr für Etanercept und 75 Prozent für Infliximab (TBC Database) (4).

Bei früher Polyarthritis konnte in der schwedischen SWEFOT Studie eine Verminderung der Krankenstände durch eine aggressive Pharmakotherapie erzielt werden, sowohl mit einer Tripel-Kombination aus Methotrexat, Sulfosalazin und Chloroquin als auch mit einer Infliximab plus Methotrexat Kombination wurde eine 30-prozentige Reduktion der Krankenstandstage beobachtet (5). Die medikamentöse Behandlung der rheumatoiden Arthritis soll nach der mittels Krankheitsaktivitäts-Indizes gemessenen entzündlichen Aggressivität gesteuert werden.

Die Erfolge dieser Strategie bei früher Arthritis werden in der BEST-Studie belegt. Nach sechsjähriger strenger Therapieführung in dieser Studie waren 15 bis 20 Prozent der Betroffenen in einer Remission ohne Medikamente – und zwar unabhängig davon, ob die Behandlung mit einem Hintereinander von Basistherapeutika, einem additiven Kombinieren, einer initial hohen Kortisongabe oder einer gleich bei Beginn erfolgenden Infliximab-Therapie gestartet worden war. Nach sechs Jahren einer konsequenten DAS-Einstellung waren 51 Prozent in Remission. Der TNF- Hemmer war noch bei sechs bis 20 Prozent notwendig (6).

Wie hoch ist das Nebenwirkungsrisiko?

Schon in den randomisierten Zulassungsstudien fielen die Erhöhung der Infektionsrate und die Notwendigkeit eines Tuberkulose-Screeenings auf. Heute sind eine gute Anamnese, ein Lungenröntgen und die Anwendung von Bluttests (Quantiferon oder T-Spot) oder auch noch der altmodische und nur teilweise verlässliche Tuberkulinhauttest, zum Ausschluss einer latenten Tuberkulose, Standard der Heilkunst vor der Verordnung eines Biologikums. Das französische Nebenwirkungsregister RATIO erfasste im Zeitraum von drei Jahren in ganz Frankreich 45 Fälle von viralen, mykotischen und bakteriellen opportunistischen Infektionen bei Biologikatherapien (nicht Tuberkulose) mit einer Mortalität von neun Prozent. Das Risiko wurde durch TNF-Antagonisierung mit Infliximab um das 17-fache, mit Adalimumab um das Zehnfache und mit Kortikoiddosierungen über 10 mg/Tag um das Sechsfache erhöht (7). Mit den gängigen intravenösen Verabreichungen der Biologika werden im Alltag nur selten Infusionsreaktionen, die ein Absetzen notwendig machen, beobachtet (Abatacept 0.4 %, Infliximab 0.5 %, Rituximab 2 %). Der Nachweis von Abwehrstoffen gegen die biologischen Medikamente kann mit Infusionsreaktionen oder Wirkungsverlust verbunden sein (8, 9).

Kann man die Biologikamedikation reduzieren oder beenden?

Nachdem ein Krankheitsstillstand erreicht wurde, fragen sich Patient, Arzt (und früher oder später wahrscheinlich auch die Kostenträger), ob ein stures Weiterführen der erfolgreichen, aber teuren Biologikatherapien für die Dauer wirklich unerlässlich ist. Noch kann diese Frage nicht schlüssig beantwortet werden, die Rückfälle nach dem Absetzen sitzen den Ärzten und Patienten stets in den Knochen.

Die ersten Auslass-Studien wie etwa die japanische RRR-Studie zeigen, dass nach einer sechsmonatigen Remissionsinduktion bei 55 Prozent der Patienten mit der Kombination mit TNF-Blockern und Methotrexat eine Periode geringer Krankheitsaktivität auch ohne Biologika über ein ganzes Jahr aufrechterhalten wurde. Nach zwei Jahren musste die Biologikabehandlung allerdings bei 40 Prozent der Betroffenen wieder aufgenommen werden (10). Die Aufrechterhaltung einer Biologika-induzierten Remission kann auch mit geringerer Dosierung des TNF-Hemmers erzielt werden.

Ergebnisse aus Padua zeigen zum Beispiel, dass mit einer Halbierung der Etanercept-Dosis auf 25 mg pro Woche über 80 Prozent der Patienten die Remission beibehalten konnten (11). Auf jeden Fall soll die niedermolekulare Begleittherapie mit Methotrexat, Leflunomid oder ähnlichem noch auf lange Dauer beibehalten werden. Die Evidenz für die eindeutig bessere Wirkung einer Kombination von Biologikum und konventionellem DMARD ist in den begleitenden Arbeiten zu den oben erwähnten EULAR-Empfehlungen sehr sauber herausgearbeitet und zitiert (12). Eine Monotherapie mit einem Biologikum sollte daher heute die Ausnahme sein.

 

Korrespondenz Prof. Dr. Winfried Graninger Leiter der Klinischen Abteilung für Rheumatologie LKH-Universitätsklinikum Graz, Auenbruggerplatz 1, 8036 Graz

1 Leiter der Klinischen Abteilung für Rheumatologie, Medizinische Universität Graz

1 Ann Rheum Dis 2010;69:964 – 75

2 Ann Rheum Dis 2010;69:1333 – 7

3 Hetland et al, Arthritis Rheum 2010;62:22 – 32

4 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):206

5 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):474

6 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):205

7 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):523

8 Curr Opin Immunol 2008;20(4):431 – 5

9 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):55

10 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):528

11 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):102

12 Ann Rheum Dis 2010,69:976 – 86

13 Ann Rheum Dis 2010 69: 964 – 75

W. Graninger1, rheuma plus 2/2010

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