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Foto: Buenos Dias/photos.com
Trägerinnen von Mutationen der Tumorsuppressorgene BRCA1, BRCA2 und TP53 haben ein familiär gehäuftes Risiko für gleich mehrere Tumorentitäten.
 
Innere Medizin 8. Jänner 2009

Hereditäre Tumorprädisposition

Neue Erkenntnisse bei Mamma- und Nierenzellkarzinom.

Bei bis zu zehn Prozent der Brustkrebspatientinnen liegt ein „erblicher“ Brustkrebs vor, das heißt, es können Veränderungen bei bestimmten Risikogenen nachgewiesen werden. Das Nierenzellkarzinom tritt meist sporadisch auf, hereditäre Nierenzellkarzinome (hNT) sind mit ein bis vier Prozent eher selten.

 

Aktuellen Erkenntnissen zur erblichen Vorbelastung für Tumorerkrankungen insbesondere an der Brust und der Niere waren bei der Gemeinsamen Jahrestagung 2008 von DGHO, ÖGHO und SGMH mehrere Vorträge gewidmet.

Mammakarzinom

„Ein 10- bis 20-fach erhöhtes relatives Risiko haben Trägerinnen mit Mutationen der Tumorsuppressorgene BRCA1, BRCA2 und TP53“, erklärte Prof. Dr. Teresa Wagner, Leiterin der Abteilung für erblichen Brust- und Eierstockkrebs, Medizinische Universität Wien. „Neben dem erhöhten Risiko für Mammakarzinome, die mit diesen Mutationen verbunden sind, muss man bei Assoziationen mit anderen, niedrig penetranten Risikogenen eher etwas vorsichtig sein“, so Wagner. Die rechnerisch ermittelten zusätzlichen Risikoerhöhungen beziehungsweise krankheitsverändernden Einflüsse durch diese niedrig penetranten Gene sind klinisch häufig nicht relevant, da sie statistisch schwer zu erfassen sind. Eine Beratung der Patientinnen ist daher häufig noch schwierig und mit vielen Unsicherheiten behaftet.

Allerdings wird in der Betreuung Betroffener immer noch zu wenig an assoziierte andere Erkrankungen gedacht. Allgemein bekannt ist das bei BRCA1- und BRCA2-Mutationen erhöhte Risiko für Endometriumkarzinome, klinisch relevant ist aber das erhöhte Risiko für Kolonkarzinome bei BRCA1-Mutationen sowie für Pankreaskarzinome oder Melanome bei BRCA2-Mutationen. „Entsprechende Untersuchungen bei den Patientinnen sollten veranlasst werden, und die zuständigen Zentren sollten sich mehr als bisher vernetzen“, forderte Wagner.

Spezifische Chemotherapie für BRCA-assoziiertes Mammakarzinom

Die Prognose des BRCA1-Mammakarzinoms ist vergleichsweise schlecht, viele Therapien kommen bei den meist tripelnegativen Frauen (Fehlen von Östrogen- und Progesteronrezeptoren, HER-2-neu-negativ) nicht in Frage. Ziel ist es daher, diesen Patientinnen spezifische Chemotherapien anbieten zu können. Insbesondere DNA-vernetzende Agenzien wie Carboplatin, Cisplatin und Mitomycin-C haben in Zelllinienstudien hohe Wirksamkeit gezeigt und werden derzeit in Phase-II-Studien untersucht. Auch neue Target-Substanzen könnten den Frauen helfen. Poly-ADP-Ribose-Polymerase-(PARP)-Inhibitoren verursachen vermehrt Doppelstrangbrüche. Gesunde Zellen können bei Ausfall von PARP mit Hilfe von BRCA-1 und BRCA-2 die Brüche reparieren, Krebszellen mit einer BRCA-Mutation steht dieser Weg aber nicht mehr zur Verfügung, weshalb diese Zellen besonders sensibel auf die PARP-Blockade reagieren. „Der PARP-Inhibitor AZD2281 wird bereits in klinischen Studien bei Patientinnen mit BRCA-assoziierten Mamma- und Ovarialkarzinomen getestet“, so Wagner. Eine Phase-I-Studie verlief erfolgversprechend, insbesondere beim hereditären Ovarialkarzinom. Zurzeit laufen Studien mit dem PARP-Inhibitor als Monotherapie beim metastasierten BRCA1- und BRCA2-mutierten Mammakarzinom sowie in Kombination mit Carboplatin und dem Topoisomerasehemmer Topotecan.

Nierenzellkarzinom

Das Nierenzellkarzinom tritt meist sporadisch auf, hereditäre Formen (hNT) sind mit ein bis vier Prozent selten, so der Molekulargenetiker Prof. Dr. Jochen Decker, Bioscientia Zentrum für Humangenetik Ingelheim. „Typisch für das hNT sind ein frühes Erkrankungsalter unter 45 Jahren und ein multifokales Auftreten.“

hNT-Molekularpathologie: individuelle Hilfe für Patienten

Bei Verdacht auf hNT sollte neben der Histologie mittels Gendiagnostik die zugrunde liegende Mutation abgeklärt werden, um Patienten und Angehörigen eine angepasste Vorsorge und Betreuung zu ermöglichen. Beim hNT, von dem mindestens sieben molekular definierte Entitäten bekannt sind, besteht eine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation auf histologischer und symptomatischer Ebene. So ist das Nierenzellkarzinom als Symptom des Von-Hippel-Lindau-Syndroms (VHL-Syndom) vom klarzelligen Subtyp; zugrunde liegt eine Keimbahnmutation des VHL-Tumorsuppressorgens. Assoziiert sind Tumoren in ZNS und Auge (Hämangioblastoma cerebelli, Angiomatosis retinae) sowie Phäochromozytome. Bei diesen Patienten sollte früh ein augenärztlicher, neurologischer und internistischer Status erhoben werden und allen Familienmitgliedern eine molekulargenetische Untersuchung bzw. weitere klinische Diagnostik angeboten werden.

Beim hereditären papillären NT vom Typ 1 (Keimbahnmutation im MET-Onkogen) sind keine zusätzlichen Karzinome bekannt, bei Typ 2 (Mutation im Fumarat-Hydratase (FH)-Gen) kutane und Uterus-Leiomyome. Weitere diagnostische Zielgene für hNT sind die Gene für die tuberöse Sklerose TSC1 und TSC2, die ebenfalls mit anderen klinischen Symptomen vergesellschaftet sind. Auch bei sporadischen klarzelligen NT liegen meist Mutationen im VHL-Gen vor, die sich von den VHL-Mutationen des hereditären Nierenzellkarzinoms kaum unterscheiden.

Zielgerichtete Therapien

Die Grundlagenforschung hat wesentlich zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente gegen das klarzellige Nierenzellkarzinom beigetragen: Das VHL-Protein ist ein intrazelluläres Multifunktionsprotein, das Gene bzw. Signalwege reguliert, die mit Tumorgenese und Tumorangiogenese assoziiert sind. Bei Ausfall dieses Gens werden angiogenetische und wachstumsstimulierende Moleküle verstärkt exprimiert. Auf Basis der vertieften Einblicke in die molekulare Pathogenese wurden unter anderem die Multikinasehemmer entwickelt, die heute in der Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen sind.

 

Der Originalartikel erschien im Focus Onkologie 11/2008, Urban & Vogel.

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Trägerinnen von Mutationen der Tumorsuppressorgene BRCA1, BRCA2 und TP53 haben ein familiär gehäuftes Risiko für gleich mehrere Tumorentitäten.

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