zur Navigation zum Inhalt
Foto: photos.com  / ©iStockphoto.com/AmbientIdeas / Ärzte-Woche-Montage

Abb. 1: Bei 7.120 Patientinnen der dritten NHANES (National Health Assessment and Nutritional Examination) Studie bestand bei 85 Prozent der Patientinnen (20 bis über 80 Jahre) mit einer Osteoporose auch eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) im Stadium III oder IV. (Nach: Klawansky S et al. Osteopor Int 2003; 14: 570 und KDIGO. Kidney Int 2009; 76 (Suppl 113): S22)

 
Innere Medizin 26. Mai 2010

Risiken der Osteoporose-Behandlung bei Älteren

Bei der Therapie von Knochenerkrankungen muss auch die Nierenfunktion berücksichtigt werden.

Bei Patienten mit einer geringen Einschränkung der Nierenfunktion (Stadium I und II) kann Osteoporose wie bei Nierengesunden behandelt werden. Bei Patienten mit mittel- bis höhergradiger Niereninsuffizienz muss die zugrundeliegende Knochenerkrankung vor der Therapieeinleitung diagnostiziert werden.

 

Sollte bei der Diagnose eine renale Osteodystrophie vorliegen, richtet sich die Therapie nach den Knochenumsatz. Ein verlangsamter Knochenumsatz wird idealerweise mit einem anabolen Therapeutikum behandelt, und ein beschleunigter Knochenumsatz mit einer osteo-supprimierenden Substanz. Zu beachten ist allerdings, dass bei bisherigen Studien lediglich „post hoc“ Analysen prospektiver Untersuchungen durchgeführt wurden. Prospektive Studien bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, die auch eine Aufteilung in „klassische“ Osteoporose und renale Osteodystrophie treffen, fehlen bislang. Es ist daher nicht geklärt, ob der Verlust der Knochendichte bei renaler Osteodystrophie ebenfalls mit Osteoporose-Therapeutika behandelt werden kann.

Knochenerkrankung bei chronischer Niereninsuffizienz

Die Nierenfunktion wird anhand der berechneten glomerulären Filtrationsrate (e [estimated] GFR) in fünf verschiedene Stadien unterteilt. Im Stadium I finden sich, bei noch normaler Nierenleistung, Hinweise auf eine Funktionsstörung (z. B. Proteinurie, Mikrohämaturie). Ab dem Stadium II tritt auch eine reduzierte eGFR auf (siehe Tabelle 1). Nachdem die fortschreitende Reduktion der Nierenfunktion mit einer Störung des Vitamin D-, Kalzium- und Phosphathaushaltes einhergeht, kommt es zu einer zunehmenden Veränderung des Knochenstoffwechsels. Dieser kann entweder beschleunigt („high-turnover“ renale Osteodystrophie [ROD]) oder verlangsamt („low-turnover“ ROD) sein. Die „high-turnover“ ROD ist typischerweise bei einer Überfunktion der Nebenschilddrüse (Hyperparathyreoidismus) nachweisbar. Die „low-turnover“ ROD ergibt sich im Wesentlichen aus einer Resistenz gegenüber dem Parathormon. Zur „low-turnover“ ROD zählt auch die Osteomalazie, die durch einen Mangel an aktivem Vitamin D bedingt ist.

Sowohl bei einer Beschleunigung wie auch bei einer Verlangsamung des Knochenumsatzes kommt es zu einem Verlust an Knochendichte. Eine Differenzierung der beiden Hauptformen einer renalen Osteodystrophie ist mit der gängigen Beurteilung der Knochendichte, nämlich der Messung mittels Doppelröntgen-Absorptiometrie (dual energy X-ray absorptiometry – DXA), nicht möglich. In beiden Fällen kommen gehäuft Knochendichtewerte unterhalb der Osteoporoseschwelle vor. Zusätzlich kann der Verlust an Knochendichte durch eine begleitende „klassische“ Osteoporose, wie sie auch beim Nierengesunden gefunden wird, verschlechtert werden. Eine Differenzierung zwischen einem metabolen Knochendichteverlust und einer „klassischen“ Osteoporose ist nur durch Entnahme einer Knochenprobe möglich. Die Osteoporose, wie mittels DXA definiert, ist daher eigentlich kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern eine morphologische Darstellung des Knochens. Das „National Institute of Health“ (NIH) definiert die Osteoporose daher auch als eine systemische Erkrankung des Skeletts, die durch eine Beeinträchtigung der Knochenstärke charakterisiert ist. Die Knochenstärke wiederum ergibt sich aus der Knochendichte und der Knochenstruktur.

Die übliche Indikation zur Behandlung der reduzierten Knochendichte ist ein Messwert kleiner als die 2,5-fache Standardabweichung des maximalen Normalwertes junger Erwachsener (t-Score < -2,5) an der Lendenwirbelsäule, dem Femur oder dem Radius. Ursprünglich wurden die Grenzwerte für die Knochendichte, die von der WHO 1994 publiziert wurden, aus epidemiologischen Gründen erstellt. Der t-Score < -2,5 ergab sich aus der Tatsache, dass 20 Prozent der Frauen diesen Wert haben, und dass von diesen wiederum 20 Prozent eine niedrige Traumafraktur erleiden. In Summe tritt jedoch bei mehr Frauen mit einer osteopenen Knochendichte (t-Score zwischen -1 bis -2,5) eine niedrige Traumafraktur auf, da diese Population weitaus größer ist.

Zusätzlich ist die Stabilität des Knochens nicht nur durch seine Dichte, sondern auch durch die Vernetzung der Knochenbälkchen bedingt. Letzteres gilt besonders für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, wo es häufig zu einer Auflösung des trabekulären Netzwerkes bei noch relativ gering erniedrigter Knochendichte kommt. Inwiefern eine niedrige Knochendichte bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz erst ab einem t-Score von weniger als -2,5 behandelt werden soll, ist daher stark umstritten.

Eine der wesentlichen Gefahren bei der Behandlung der Osteoporose beim älteren, niereninsuffizienten Patienten ist daher eine Missachtung der zugrundeliegenden Ursache der Knochenerkrankung. Diese sollte vor Therapieeinleitung so ausreichend wie möglich diagnostiziert werden.

Nachdem eine Überlagerung der renalen Osteodystrophie mit einer „klassischen“ Osteoporose erst ab dem Stadium III der Niereninsuffizienz zu erwarten ist, sollte eine eingehende Diagnose auch nur bei diesen Patienten durchgeführt werden. Interessanterweise liegt bei einem überwiegenden Teil der Patientinnen mit einer Osteoporose zugleich eine chronische Niereninsuffizienz im Stadium III oder IV vor (siehe Abb.1). Bei Männern besteht immerhin noch bei 60 Prozent der Patienten mit Osteoporose auch eine mittel- bis höhergradige Niereninsuffizienz. Insofern muss bei älteren Patienten (über 60 Jahre) mit einer Osteoporose auch eine Bestimmung der Nierenfunktion erfolgen. Aufgrund der schlechten Aussagekraft des Serumkreatinins sollte die Nierenfunktion mittels einer der üblichen Berechnungsmethoden bestimmt werden.

Bei Patienten im Stadium I oder II der chronischen Niereninsuffizienz und mit einer reduzierten Knochendichte erfolgt die gleiche Diagnostik und Therapie wie bei Nierengesunden. Diese Population hat, im Gegensatz zu Patienten mit weiter fortgeschrittener Niereninsuffizienz, auch kein erhöhtes Frakturrisiko. Das Auftreten medikamentöser Nebenwirkungen entspricht ebenfalls dem von nierengesunden Patienten. Die Wahrscheinlichkeit einer Fraktur und somit die Notwendigkeit einer Therapie kann mit der rezent entwickelten Risikoabschätzung der WHO beurteilt werden. Mittels „Fracture Risk Assessment Tool [FRAX]“ lässt sich das individuelle Zehn-Jahres-Risiko unter Berücksichtigung zusätzlicher Faktoren abschätzen. Letztlich kann der Patient sogar selbstständig entscheiden, welches Risiko er als vertretbar erachtet.

Behandlung beim geriatrischen, niereninsuffizienten Patienten

Im Folgenden werden die Behandlung und potenzielle medikamentöse Nebenwirkungen bei Patienten mit einem Stadium III bis V der chronischen Niereninsuffizienz beschrieben. Wie bereits eingangs erwähnt, ist eine genaue Diagnostik der vorherrschenden Knochenerkrankung nur mittels der Entnahme einer Knochenprobe möglich. Die meisten serologischen Knochenmarker werden renal eliminiert und kumulieren daher bei fortschreitender Niereninsuffizienz. Von den in Österreich verwendeten Routinemarkern werden lediglich die knochenspezifische alkalische Phosphatase (bAP) und die tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAP) nicht renal eliminiert. BAP ist ein Marker der Osteoblasten- und TRAP ein Marker der Osteoklastenaktivität. Veränderungen von bAP und TRAP können daher als Hinweis für das Vorliegen einer renalen Knochenerkrankung verwendet werden, schließen aber eine „klassische“ Osteoporose nicht aus. Die Durchführung einer Knochenstanze ist daher bei all jenen Patienten notwendig, bei welchen eine osteoporotische Knochendichte vorliegt oder eine niedrige Traumafraktur aufgetreten ist. Zusätzlich erschwerend in der Behandlung ist der niedrigere Vorhersagewert der Knochendichtemessung betreffend dem Auftreten von Frakturen bei chronischer Niereninsuffizienz im Stadium III bis V.

Vitamin D

Vitamin D wird in der Haut synthetisiert und über die Leber (25-Hydroxylierung) und die Nieren (1-Hydroxylierung) in seine aktive Form, das 1,25 Dihydroxy Vitamin D, umgewandelt. In Kombination mit Kalzium ist Vitamin D das häufigste und billigste Osteoporosetherapeutikum. Die renale Umwandlung von Vitamin D in seine aktive Form lässt ab einer GFR von ca. 50 ml/min deutlich nach. Die Verabreichung eines Vitamin-D-Präparates zur Verhinderung einer Osteoporose ist daher bei Patienten mit mittel- bis höhergradig reduzierter Nierenfunktion unzureichend. Es muss dann ein Vitamin D verabreicht werden, das von der Nierenfunktion unabhängig ist (Alfacalcidol, Calcitriol, Paricalcitol). Nachdem die Kalziumresorption ab einem CKD-Stadium III reduziert ist, was wiederum zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus führt, sollte Vitamin D frühzeitig substituiert werden.

Vitamin D steigert die Kalzium- und Phosphatresorption und kann sowohl zu einer Hyperkalzämie wie einer Hyperphosphatämie führen. Dies beschleunigt wiederum die Kalzifikation von Gefäßen. Besonders wenn gleichzeitig kalziumhältige Phosphatbinder verabreicht werden. Andererseits besteht bei Patienten mit erniedrigtem Vitamin-D-Spiegel ebenfalls ein erhöhtes Risiko vaskulärer Komplikation.

Am Knochen bewirken sehr hohe und niedrige Vitamin-D-Spiegel eine Suppression des Knochenumsatzes. Die optimale Wirkung von Vitamin D ist daher von der Dosierung abhängig. Es empfiehlt sich, darauf zu achten, dass der 25-OH-Vitamin-D-Spiegel mehr als 75nmol/l (30ng/ml) beträgt, sofern die Kalzium- und Phosphatwerte im gewünschten Zielbereich sind (Tabelle 2). Dies kann mit einer oralen Substitution von Colecalciferol (Vitmin D3) oder Ergocalciferol (Vitamin D2) erreicht werden.

Zur Behandlung einer überschießenden PTH-Produktion wird zusätzlich aktives Vitamin D verabreicht. Inwiefern die Verabreichung von Kalzium einen weiteren Vorteil bringt, wurde bisher – zumindest bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz – nicht untersucht.

Biphosphonate

Biphosphonate reduzieren den Knochenab- und -anbau. Sie wirken über eine Hemmung der Osteoklasten, der Knochen-resorbierenden Zellen. Dadurch wird indirekt auch die Funktion der Knochen-aufbauenden Zellen, der Osteoblasten, beeinträchtigt. Biphosphonate haben wahrscheinlich auch einen direkten, supprimierenden Effekt auf Osteoblasten. Die Zunahme der Knochendichte nach Verabreichung von Biphosphonaten erklärt sich durch eine verstärkte Mineralisation des Knochens. Das Knochenvolumen selbst bleibt unverändert.

Biphosphonate reduzieren die Frakturrate bei Patienten mit Osteoporose, sind allerdings für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin über 2mg/dl bzw. GFR unter 35ml/min) nicht zugelassen. Der Grund dafür ist der renale Metabolismus von Biphosphonaten.

In retrospektiven Analysen hat sich gezeigt, dass Biphosphonate (Alendronat bzw. Risedronat) bis zu einem CKD-Stadium IV Frakturen verhindern. Das mittlere Alter der behandelten Patientinnen war 77 (CKD III) beziehungsweise 83 (CKD IV) Jahre. Trotz eingeschränkter Nierenfunktion waren die PTH-Werte im Normbereich, weshalb anzunehmen ist, dass die verminderte Knochendichte tatsächlich auf einer postmenopausalen Osteoporose und nicht einer renalen Osteodystrophie beruhte. Biphosphonate können wahrscheinlich auch Patienten mit einer höhergradig reduzierten Nierenfunktion verabreicht werden, sofern die Dosis um 30 bis 50 Prozent reduziert wird. Dies entspricht der üblicherweise renal eliminierten Menge.

Es bleibt jedoch fraglich, inwiefern Biphosphonate bei mittel- bis höhergradig reduzierter Nierenfunktion überhaupt wirksam sind. Bei nierengesunden, osteoporotischen Frauen findet sich eine Frakturprävention im Wesentlichen nur bei Patientinnen mit einem höheren Serumspiegel der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase. Sollte dies auf Dialysepatientinnen übertragbar sein, müsste die große Gruppe der Patienten mit „lowturnover“ renaler Osteodystrophie exkludiert werden.

Abgesehen von der fraglichen Wirksamkeit bei „low-turnover“ ROD wäre es auch möglich, dass eine Verstärkung des niedrigen Knochenumsatzes durch ein Biphosphonat die Knochensynthese vollständig unterbindet. Dies könnte wiederum das Frakturrisiko erhöhen. Ob sonstige Nebenwirkungen wie eine Kiefernekrose, gastrointestinale Beschwerden, Vorhofflimmern oder eine Uveitis erhöht sind, ist mangels prospektiver Studien nicht bekannt.

Ein weiteres Risiko ist die Induktion einer Hypokalzämie, vor allem bei Patienten mit Vitamin-D-Mangel. Durch den Abfall des Serumkalziums wird die PTH-Synthese stimuliert, wodurch wiederum ein vorbestehender Hyperparathyreoidismus verstärkt wird. Über diesen Rückkoppelungsmechanismus könnte es auch zu einer Biphosphonatresistenz kommen. Diese wäre dann nur durch eine vermehrte Verabreichung von aktivem Vitamin D, wodurch die Kalziumresorption gesteigert und die PTH-Synthese gehemmt wird, behandelbar. Gelegentlich können Biphosphonate ein nephrotisches Syndrom verursachen. Bisher wurde jedoch noch kein Patient mit chronischer Niereninsuffizienz und nephrotischem Syndrom nach Biphosphonattherapie beschrieben.

Rekombinantes Parathormon

Die intermittierende Verabreichung von niedrig dosiertem Parathormon führt zu einer Stimulation der Osteoblasten ohne gleichzeitige Aktivierung von Osteoklasten. Dadurch tritt ein osteoanaboler Effekt ein. Derzeit sind zwei verschiedene rekombinante Parathormone erhältlich, nämlich das rPTH 1-34 (Teriparatid) und das rPTH 1-84 (Parathormon). Dies sind die einzigen Medikamente, die das Knochenvolumen, vor allem im Bereich der Wirbelsäule, tatsächlich erhöhen. In einigen Studien wurde eine Reduktion der Knochendichte des distalen Radius beschrieben. Dies könnte bei Dialysepatienten, die häufig eine reduzierte Knochendichte des Radius aufweisen, eine wesentliche Kontraindikation sein.

Rekombinantes PTH ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht freigegeben worden. In Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin über 2 mg/dl nicht inkludiert. Der Grund liegt in einer Verstärkung eines möglichen sekundären Hyperparathyreoidismus. Allerdings könnte rPTH die Knochenstruktur bei Dialysepatienten mit einem reduzierten Knochenstoffwechsel verbessern. In einer eigenen Studie mit sieben Patienten fanden wir, nach einer sechsmonatigen Therapie mit Teriparatid, einen signifikanten Anstieg der Knochendichte im Bereich der Lendenwirbelsäule, aber nicht des Schenkelhalses. Neben diffusen Knochenschmerzen waren keine wesentlichen Nebenwirkungen in dieser kleinen Patientengruppe aufgetreten. In einer retrospektiven Analyse einer prospektiven Interventionsstudie wurde die glomeruläre Filtrationsrate der inkludierten Patientinnen, die alle ein Serumkreatinin unter 2 mg/dl hatten, berechnet. Es zeigte sich dabei, dass bei einigen Patientinnen trotz niedrigem Serumkreatinin eine leicht bis mittelgradig eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR bis zu 30 ml/min) bestand.

In diesem Kollektiv war rPTH ebenso effektiv wie bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Auch Nebenwirkungen traten nicht gehäuft auf. Allerdings war bei allen Patienten das Serum-PTH im Normbereich, eine renale Osteodystrophie dürfte daher nicht vorgelegen sein.

Selektiver Östrogen Rezeptor Modulator (SERM)

Raloxifen ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, der Osteoklasten stimuliert. Dadurch kommt es zu einer Hemmung der gesteigerten postmenopausalen Knochenresorption. Raloxifen wird im Wesentlichen hepatal metabolisiert, lediglich sechs Prozent der Dosis werden über den Harn ausgeschieden. Die Nebenwirkungsrate von Raloxifen ist nur unwesentlich höher als die eines Plazebos. Allerdings findet sich ein gesteigertes Risiko thromboembolischer Komplikationen. Obwohl Raloxifen zu einer Senkung des LDL-Cholesterins führt, hat es keinen Einfluss auf kardiovaskuläre Komplikationen.

Eine „post hoc“-Analyse einer prospektiven, multizentrischen Studie zeigte eine Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Schenkelhals bei Patienten mit mittelgradig reduzierter Nierenfunktion (eGFR ca. 40ml/min). Nach drei Jahren war die Frakturrate an der Lendenwirbelsäule in der behandelten Gruppe geringer als in der Plazebogruppe. Die Nebenwirkungsrate war höher als bei Patienten mit besserer Nierenfunktion, allerdings unterschied sie sich nicht von der Plazebogruppe, mit einer ähnlich eingeschränkten Nierenfunktion. Komplikationen traten bei ca. 16 Prozent, zehn Prozent und neun Prozent der Patientinnen mit einer GFR unter 45ml/min, zwischen 45 bis 59ml/min und größer als 60ml/min auf. Alle Patienten hatten einen normalen Serum-PTH Wert, was dafür spricht, dass Patienten mit einer renalen Osteodystrophie nicht inkludiert waren.

In einer weiteren Studie wurde Raloxifen prospektiv 25 Dialysepatienten über ein Jahr verabreicht. Im Vergleich zur Plazebogruppe stieg die Knochendichte der Lendenwirbelsäule signifikant an. Ebenso besserte sich das Lipidprofil. Aufgrund der geringen Patientenzahl fanden sich jedoch weder eine reduzierte Frakturrate noch eine Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen. Nachdem der mittlere PTH-Wert mit 320 pg/ml deutlich erhöht war, ist anzunehmen, dass ein Großteil der Patienten einen sekundären Hyperparathyreoidismus hatte. Die Autoren berichteten zusätzlich, dass keine kardiovaskulären oder thrombo-embolischen Komplikationen auftraten. Raloxifen scheint daher ein relativ sicheres Nebenwirkungsprofil zu haben. Allerdings ist die publizierte Studie mit 50 Patienten viel zu klein, um eine validierte Aussage machen zu können.

 

Ao. Prof. Dr. Martin Haas ist an der Universitätsklinik für Innere Medizin III, Abteilung für Nephrologie und Dialyse der MedUni Wien tätig.

Einteilung der Stadien der chronischen Niereninsuffizienz nach geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR)
Stadium eGFR
ml/min/1,73m2KO
Zielwert iPTH
pg/ml
 
I > 90 Normwert  
II 60 – 90 Normwert  
III 30 – 59 35 – 70 Expertenmeinung
IV 15 – 29 70 – 110 Expertenmeinung
V < 15 oder Dialyse 150 – 300 Evidenz
Tabelle 1
Zielwerte von Kalzium, Phosphat und dem Kalzium-Phosphatprodukt bei verschiedenen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz
eGFR
ml/Min
Kalzium
mmol/l
Phosphat
mmol/l
Ca*Ph
mg*dl
30 – 59 2,1 – 2,65 0,87 – 1,49 < 55
15 – 29 2,1 – 2,66 0,87 – 1,49 < 55
< 15 2,1 – 2,4 1,13 – 1,78 <55
Tabelle 2

Von Ao. Prof. Dr. Martin Haas, Ärzte Woche 21 /2010

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben