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Foto: privat

Prof. Dr. Paul Kyrle,
Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität, Wien

BeispielRisk
Ergebniskurve des "RiskCalculators"




 
Innere Medizin 21. April 2010

Interview: Thrombose-Rezidivrisiko einfach bestimmen

In der jüngsten Ausgabe des Journals Circulation der AHA wurde das Vienna Prediction Model mit dem "Editors Pick“ als bedeutendste Arbeit ausgezeichnet.

Eine mehr als verdiente Würdigung jahrzehntelanger Arbeit, die jetzt im Ergebnis jedem Mediziner ermöglicht, auf einfache Art und Weise das Rezidivrisiko bei PatientInnen mit Venenthrombose oder Lungenembolie zu berechnen.

Überraschend allerdings: Das Modell kommt aus Österreich. Herzstück ist ein „Risk-Calculator“, der einfach online abrufbar ist. Im SpringerMedizin.at - Interview Prof. Dr. Paul Kyrle, der das Projekt gemeinsam mit Prof. Dr. Sabine Eichinger von Anfang an betreut hat.

Sie sind schon seit Jahrzehnten in der Forschung tätig. Wie kam es ausgerechnet zu dieser Idee?

KYRLE: Das ist ein Projekt, das ich mit Frau Prof. Eichinger zusammen begonnen habe. Seit 20 Jahren verfolgen wir Patienten mit Venenthrombose nach Beendigung der blutverdünnenden Therapie prospektiv über die Jahre und beobachten, wer wieder eine Venenthrombose oder eine Lungenembolie bekommt, und was die Risikofaktoren dafür sind. Darüber gibt es sehr viele Publikationen, auch im New English Journal of Medicine und in anderen Journalen. Das hat letztendlich aber nicht dazu geführt, dass die Ergebnisse für die klinische Praxis relevant waren. Weil es immer nur einzelne Faktoren betraf.

Zum Beispiel?

KYRLE: Wie zum Beispiel, dass Männer ein höheres Risiko haben als Frauen oder dass Patienten mit Faktor 8 ein höheres Risiko haben als mit niedrigem Faktor 8. Deshalb haben wir ein System entwickelt, das uns mit wenigen Faktoren ermöglicht,  für jeden einzelnen Patienten vorhersagen zu können, wie hoch sein Rezidivrisiko sein wird. Das geht mit dem Geschlecht, der Lokalisation der Thrombose und einem Laborbefund, dem D-Dimer, der einfach zu bekommen ist.

Wie kann man sich das in der Praxis vorstellen?

KYRLE: In der Praxis ist das ganz einfach. Es geht entweder tabellarisch oder im Internet. Man gibt das Geschlecht an, wo die Thrombose war - mit drei Möglichkeiten: Unterschenkel, Oberschenkel oder Lunge und den D-Dimer-Wert den man im Labor erhoben hat. Dann rechnet das Modell in einer Kurve aus, wie hoch innerhalb der nächsten fünf Jahre zu jedem Zeitpunkt das Risiko ist. Das ist der „Risk Calculator“, mit dem man für jeden einzelnen Patient auf Grund seiner Charakteristika das Risiko vorausberechnen kann.

Das klingt sehr einfach. Wie schwierig war die Arbeit im Hintergrund?

KYRLE: Ja, das klingt einfach, es hat aber viele Monate gedauert, das statistisch und biometrisch zu berechnen. Das ist der Verdienst von Herrn Prof. Heinze, der ein sehr guter Statistiker ist. Wir haben alle Informationen und alle Risikofaktoren, aus den vergangenen 20 Jahren gesammelt, immerhin von über 1000 Patienten. Das ist ein unglaublicher Berg an Daten, statistisch biometrisch aufgearbeitet, und alles Relevante und Wichtige ist in das Modell eingeflossen.

Das heißt der Risk Calculator ist bereits im Internet nutzbar?

KYRLE: Ja, das geht über die Zeitschrift Circulation und über die Homepage der Medizinischen Universität Wien.

Wie genau sind die Ergebnisse des Risk Calculators?

KYRLE: Konfidenzintervalle sind dabei, das heißt, die Schwankungsbreite wird pro Patient und Fall mit ausgeworfen.

Was waren die schwierigsten Hürden in der langjährigen Forschungsarbeit?

KYRLE: Das waren multiple Hürden. Vor allem war es schwierig, eine so große klinische Studie, die über 20 Jahre läuft mit vielen, vielen Leuten, die über Jahre mitgearbeitet haben und dann wieder ausgeschieden sind, zu finanzieren. Das war ein sehr teures und aufwendiges Unternehmen, vor allem von Seiten des Personals.

Mit Hilfe von Nationalbank,  Bürgermeisterfonds und der Wiener Städtische Versicherung ist es uns doch gelungen, immer wieder Gelder aufzutreiben, um das Projekt überhaupt finanzieren zu können. Das heißt, die Finanzierung war eigentlich das Schwierigste. Schwierig war auch, eine klinische Studie im akademischen Bereich ohne Pharmaindustrie so durchzuführen, dass auch saubere Daten herauskommen. Zusätzlich, dass man die Patienten nicht verliert - wir mussten ihnen immer nachgeht. Das war ein sehr großer Aufwand bei tausend Patienten über 20 Jahre.

Welche Tipps würden Sie Kollegen geben, wenn diese ein Forschungsprojekt planen?

KYRLE: Ganz ehrlich gesagt? Keine akademischen Studien durchführen. Das ist einfach nicht machbar in Österreich, da die öffentlichen Mittel dafür fehlen.

Würden Sie Ihre Forschungsleistung als Ihr Lebenswerk betrachten?

KYRLE: Naja Lebenswerk…,es ist, gemeinsam mit Frau Prof. Eichinger, viel Arbeit über 20 Jahre gewesen. Begründet auf der sogenannten AUREC Studie, The Austrian Study on Recurrent Venous Thromboembolism, die international sehr renommiert ist.

Das ist weltweit die größte Studie zum Thema, mit der wir im Laufe der Jahre eh schon recht berühmt geworden sind. Jetzt haben wir das Ziel erreicht, das Patientenrisiko mit einfachen Mitteln, die für jeden zugänglich sind, zu berechnen. Ohne teure kostspielige Labortests an den Universitätskliniken. Jeder Arzt kann die Risikobewertung einfach durchführen.

Was sind Ihre Zukunftspläne?

KYRLE: Wir werden die Patienten natürlich weiter verfolgen und eine Validierungsstudie durchführen, auf internationaler Basis.

Zum Risk Calculator (American Heart Association)

Beispiel Risk Calculator

mit Patienteneingabe: male, pulmonary embolism, D-Dimer: 250

 Model

1: Abstract: AUREC Studie, SpringerLink 2003

Die venöse Thromboembolie (VTE) ist eine chronische Erkrankung. Nach Beendigung der oralen Antikoagulantientherapie erleidet ca. ein Drittel der Patienten ein neuerliches thromboembolisches Ereignis. 5% dieser Patienten sterben an der Pulmonalembolie.

Die Austrian Study on Recurrent Venous Thromboembolism (AUREC) ist eine prospektive Kohortenstudie und hat zum Ziel, die Gesamtrezidivrate der VTE, den prädiktiven Wert von Laboruntersuchungen, die Bedeutung von angeborenen und erworbenen thrombotischen Risikofaktoren und den Einfluss einer länger dauernden bzw. modifizierten sekundären Thromboseprophylaxe auf das Rezidivrisiko von Hochrisikopatienten zu untersuchen.

Bislang gelang es den AUREC - Untersuchern, Subgruppen von Patienten mit einem erhöhten Rezidivrisiko zu identifizieren. Patienten mit einer anamnestischen VTE, erhöhten Faktor VIII-, Faktor IX- und Faktor XI-Spiegeln, einer anamnestischen Pulmonalembolie oder einer oberflächlichen Venenthrombose nach VTE sowie Patienten mit Hyperhomocysteinämie. Patienten mit der Faktor V Leiden Mutation oder der G20210A Mutation im Prothrombingen haben kein erhöhtes Rezidivrisiko und benötigen daher keine länger dauernde Sekundärprophylaxe.

Zur Zeit werden interventionelle Studien bei Patienten mit hohem Faktor VIII oder Hyperhomocysteinämie durchgeführt, um zu untersuchen, ob eine länger dauernde Sekundärprophylaxe mit oralen Antikoagulantien oder die Verabreichung von Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 das Rezidivrisiko senkt.

2 Abstract: High Plasma Levels of Factor VIII and the Risk of Recurrent Venous Thromboembolism, NEJM

Background A high plasma level of factor VIII is a risk factor for venous thromboembolism. We evaluated the risk of a recurrence of thrombosis after an initial episode of spontaneous venous thromboembolism among patients with high plasma levels of factor VIII.

Methods We studied 360 patients for an average follow-up period of 30 months after a first episode of venous thromboembolism and discontinuation of oral anticoagulants. Patients who had recurrent or secondary venous thromboembolism, a congenital deficiency of an anticoagulant, the lupus anticoagulant, hyperhomocysteinemia, cancer, or a requirement for long-term treatment with antithrombotic drugs or who were pregnant were excluded. The end point was objectively documented, symptomatic recurrent venous thromboembolism.

Results Recurrent venous thromboembolism developed in 38 of the 360 patients (10.6 percent). Patients with recurrence had higher mean (±SD) plasma levels of factor VIII than those without recurrence (182±66 vs. 157±54 IU per deciliter, P=0.009). The relative risk of recurrent venous thrombosis was 1.08 (95 percent confidence interval, 1.04 to 1.12; P<0.001) for each increase of 10 IU per deciliter in the plasma level of factor VIII. Among patients with a factor VIII level above the 90th percentile of the values in the study population, the likelihood of recurrence at two years was 37 percent, as compared with a 5 percent likelihood among patients with lower levels (P<0.001). Among patients with plasma factor VIII levels above the 90th percentile, as compared with those with lower levels, the overall relative risk of recurrence was 6.7 (95 percent confidence interval, 3.0 to 14.8) after adjustment for age, sex, the presence or absence of factor V Leiden or the G20210A prothrombin mutation, and the duration of oral anticoagulation.  

Conclusions Patients with a high plasma level of factor VIII have an increased risk of recurrent venous thromboembolism.  

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