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Angehäuftes Fettgewebe – vor allem viszerales – als Ursache einer chronischen subklinisch ablaufenden Entzündung.
 
Innere Medizin 11. Dezember 2008

Fettgewebe: Ursprung oder Ziel der systemischen Entzündungsreaktion?

Neue Forschungsergebnisse passen ins klinische Bild der Adipositas.

Metabolisches Syndrom, kardiovaskuläre Erkrankungen und Diabetes mellitus sind eng miteinander verzahnt. Die genauen Mechanismen sind zwar noch nicht ganz entschlüsselt, doch spielen milde Entzündungsprozesse offensichtlich eine große Rolle. So initiieren die entzündlichen Adipokine des Fettgewebes einen „circulus vitiosus“, der zur Verstärkung der Adipozytendysfunktion beiträgt und in weiterer Folge die Insulinresistenz potenziert.

 

Die Prävalenz der Adipositas steigt rasant an. Damit werden Adipositas-assoziierte Erkrankungen zu einer zunehmenden Herausforderung für Ärzte und das Gesundheitssystem. Aufgrund ihrer ausgeprägten Assoziation mit Übergewicht und Adipositas und ihrer weitreichenden Folgen sind Typ-2-Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen von besonderer Bedeutung. Die Ursachen des beträchtlichen kardiometabolischen Risikos der Adipositas sind nur zum geringen Teil geklärt. Die Vermehrung des viszeralen Fettgewebes, die sogenannte viszerale Adipositas, die etwa durch den Taillenumfang erhoben wird, spielt offensichtlich eine wesentliche Rolle.

Risikoevaluierung

Das kardiometabolische Risiko individueller Patienten wird derzeit anhand der Faktoren des metabolischen Syndroms (z.B. nach der American Diabetes Association oder der International Diabetes Federation), das heißt Bauchumfang, Hypertonie, Hypertriglyzeridämie, niedriger High Density Lipoprotein-Spiegel, Prädiabetes, eingeschätzt, obwohl manche nur einen Teil des Risikos erklären können.

Milde systemische Entzündung

Mit der Adipositas geht eine milde (subklinische) chronische Entzündungsreaktion einher, die sich in gering erhöhten systemischen Entzündungszeichen widerspiegelt. Erhöhungen des C-reaktiven Proteins (CRP) oder anderer Entzündungsmarker liegen dabei meist im Normalbereich, werden aber mit hochsensitiven Tests (hsCRP) trotzdem erfasst. Eine deutlichere Erhöhung (>1 mg/dl bzw. >10 mg/l) spricht für eine akut-entzündliche Ursache. Zum Beispiel zeigen Daten aus der Women’s Health Study, dass, unabhängig von anderen Risikofaktoren, Patienten mit höherem CRP ein signifikant größeres kardiovaskuläres Risiko tragen. Daher stellt sich die Frage nach dem Ursprung der systemischen Entzündungsreaktion bei Adipositas und deren Auswirkungen, die sich in einem erhöhten kardiometabolischen Risiko manifestieren.

Bei der Adipositas kommt es zu entzündlichen Veränderungen in verschiedenen metabolisch aktiven Organen, allen voran dem Fettgewebe und der Leber. Am häufigsten sind die entzündlichen Veränderungen im Fettgewebe lokalisiert und meist auch am stärksten ausgeprägt. Eine Dysfunktion von Adipozyten, die sich in „Zellstress“ und Adipozyten-Tod äußert, wird im adipösen Fettgewebe gefunden und steht offensichtlich am Beginn der Entzündungsreaktion. Das Fettgewebe selbst produziert Zytokine (Adipokine), wie Interleukin(IL)-6, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α und Monozyten-chemoattraktives-Protein (MCP)-1, die die systemische Entzündungsreaktion unterhalten und die hepatische Produktion von CRP provozieren. Das viszerale Fettgewebe ist passend zu seiner Assoziation mit der Insulinresistenz und dem kardiometabolischen Risiko besonders von entzündlichen Veränderungen betroffen. Angelockt durch chemotaktische Proteine wie das MCP-1, wandern Entzündungszellen ins Fettgewebe ein.

Eine Akkumulation von Makrophagen, aber auch T-Lymphozyten und weiteren Entzündungszellen ist insbesondere im Fettgewebe ausgeprägt. Die eingewanderten inflammatorischen Zellen sind dann die Hauptproduzenten der entzündlichen Adipokine bei der Adipositas. Überhaupt produziert das Fettgewebe schon beim Gesunden einen beträchtlichen Anteil des systemischen IL-6. Daher ist das Fettgewebe eine Hauptquelle der systemischen Entzündungszeichen bei adipösen Patienten.

Ist die Insulinresistenz die Folge der Fettgewebsentzündung?

Somit weisen die Daten darauf hin, dass die Adipositas-assoziierte Entzündungsreaktion ihren Ursprung im viszeralen Fettgewebe nimmt. Dabei stellen sich jedoch weitere Fragen: Ist das Fettgewebe auch das Ziel der Entzündungsreaktion? Ist die Entzündung innerhalb des Fettgewebes für die Insulinresistenz verantwortlich oder sind es Auswirkungen der systemischen Adipokinspiegel auf andere Organe? Inflammatorische Adipokine wie TNF-α und IL-6 hemmen jedenfalls die Insulinwirkung in Adipozyten – aber auch in Leber- und Muskelzellen. Wenn das Fettgewebe der Ursprung der Entzündungsreaktion ist, dann ist die Wirkung entzündlicher Adipokine im Fettgewebe als ein „circulus vitiosus“ zu verstehen, der durch Verstärkung der Adipozytendysfunktion die Insulinresistenz potenziert. Dabei sind auch innerhalb des Fettgewebes die Adipokine und weniger der direkte Kontakt zwischen Adipozyten und Entzündungszellen für die negativen Auswirkungen auf die Adipozytenfunktion verantwortlich.

Inflammatorisches Geschehen hemmt die Insulinwirkung

Unabhängig von deren Ursprung hemmen inflammatorische Zytokine die Insulinwirkung. So kommt es auch bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen zur Insulinresistenz. Grundlage dafür sind verschiedene Interaktionen entzündlicher Signalwege mit der Insulin-induzierten Signalübertragung auf molekularer Ebene. Die Aktivierung der c-Jun-N-terminalen-Kinase (JNK) und die nachfolgende Serin-Phosphorylierung der Insulin-Rezeptor-Substrate sowie deren beschleunigter proteosomaler Abbau spielen dabei eine Rolle. Demnach sind als Zielorgane für die Fettgewebsentzündung alle metabolisch relevanten Zielorgane von Insulin zu nennen. Fettgewebe, Leber und Skelettmuskel sind damit die primären Zielorgane der Fettgewebsentzündung, was die Insulinresistenz und damit das Diabetesrisiko betrifft.

Entzündung und Arteriosklerose

Das entscheidende Organ für das kardiovaskuläre Risiko ist die arterielle Gefäßwand. Daher ist es wichtig festzustellen, ob die Fettgewebsentzündung selbst zur Bildung atherosklerotischer Gefäßveränderungen beiträgt oder dies nur indirekt über die Insulinresistenz und deren Auswirkungen, etwa auf den Lipidstoffwechsel tut. In diesem Zusammenhang wurde erst kürzlich ein interessantes Tiermodell publiziert, in dem eine isolierte Fettgewebsentzündung durch Fettgewebstransplantation hervorgerufen wurde. In dem Mausmodell für Atherosklerose wurde gezeigt, dass die isolierte Fettgewebsentzündung zu einer deutlichen Verstärkung der atherosklerotischen Veränderungen führte. Die pro-atherosklerotische Wirkung war auf das viszerale Fettgewebe beschränkt, während die Entzündung des subkutanen Fettgewebes ohne Effekt blieb. Diese Daten weisen eindrucksvoll darauf hin, dass Fettgewebsentzündung per se das kardiovaskuläre Risiko signifikant beeinträchtigen kann. Parallel zur Fettgewebsentzündung reduzierte Pioglitazon in diesem Tiermodell atherosklerotische Veränderungen, ein positiver Effekt, der sich in einem kardiovaskulären Endpunkt der PROactive Studie widerspiegelt.

Fazit
Zusammenfassend liegt der Ursprung der Adipositas-assoziierten Fettgewebsentzündung weitgehend im Fettgewebe selbst. Ziel der Fettgewebsentzündung im Sinne der Entwicklung der Insulinresistenz und des Typ-2-Diabetes sind das Fettgewebe wie auch andere metabolisch relevante Organe (Leber, Muskel). Die Fettgewebsentzündung kann aber auch direkt das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, indem sie atherosklerotische Gefäßveränderung hervorruft.
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Angehäuftes Fettgewebe – vor allem viszerales – als Ursache einer chronischen subklinisch ablaufenden Entzündung.

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Prof. Dr. Thomas Stulnig

Von Prof. Dr. Thomas Stulnig, Ärzte Woche

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