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Foto: Archiv
Prof. Dr. Guntram Schernthaner
 
Innere Medizin 4. Dezember 2008

Neue Therapieansätze in der Diabetologie

Moderne Inkretinmimetika und Gliptine erweitern das Therapieportfolio.

Unter dem Motto „Innovationen in der Diabetologie“ wurden auf der 36. Jahrestagung der Österreichischen Diabetes Gesellschaft zwei neue Substanzgruppen zur Therapie des Typ-2-Diabetes vorgestellt: Die Gliptine (DPP-4-Hemmer; z. B. Sitagliptin) und die Inkretinmimetika. Zu Letzteren zählen Exendin-4 und Liraglutid, die gemeinsam mit den Gliptinen als sogenannte inkretinbasierte Therapieoption wesentliche Vorteile gegenüber der bisher etablierten Behandlung aufweisen und in Zukunft als wichtige Kombinationspartner vermehrt zum Einsatz kommen werden.

Inkretinmimetika und Gliptine setzen, anders als bisher verfügbare Substanzen, in erster Linie nicht an der Insulinresistenz – wie Glitazone und Metformin – oder an der Insulinsekretion des Pankreas – wie Glinide und Sulfonylharnstoffe – an, sondern am hormonalen Inkretinsystem im Darm. Endokrine Zellen der Darmmukosa sezernieren nach erfolgter Kohlenhydrataufnahme GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1) und GIP (Gastric Inhibitory Peptide). Diese Inkretinhormone kurbeln die glukoseabhängige Insulinsekretion an, verlangsamen die Magenentleerung und weisen sättigende und somit appetitmindernde Eigenschaften auf. GLP-1 unterdrückt zusätzlich die Glukagonausschüttung. Als Inkretineffekt bezeichnet man die Tatsache, dass nach oraler Glukoseaufnahme wesentlich mehr Insulin freigesetzt wird, als nach intravenöser Gabe der gleichen Glukosemenge. Während GIP bei Diabetikern an Wirkung verliert, bleibt diese bei GLP-1 erhalten, wenngleich es in verminderter Konzentration freigesetzt wird. Allerdings degradiert DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4) diese Peptidhormone schnell, weshalb das therapeutische Konzept nun darin besteht, eine Verlängerung der GLP-1-Funktionen im Körper zu induzieren. Dies gelingt zum einen mit subkutan injizierbaren GLP-1-Rezeptoragonisten, sogenannten Inkretinmimetika (Exendin-4 und Liraglutid), zum anderen mit Hilfe von Gliptinen (Sitagliptin), welche das inkretinabbauende DPP-4 selektiv blockieren.

HbA1c-Senkung mittels inkretinbasierter Therapien

Exendin-4 normalisiert bei täglich zweimaliger Injektion den Blutzucker und wirkt sich positiv auf das kardiovaskuläre Risiko aus. „Im Vergleich mit Insulin ergibt sich eine ebenso ausreichende und zufriedenstellende Senkung des HbA1c-Wertes, welche auch dauerhaft anhält“, berichtete Prof. Dr. Baptist Gallwitz, Universität Tübingen. In Bezug auf das Blutzucker-Tagesprofil und erwünschte Gewichtsreduktion lassen sich mittels Exendin-4 sogar bessere Effekte erzielen. So etabliert sich ein glatteres Blutzuckerprofil, zusätzlich ist es Patienten möglich, deutlich an Gewicht zu verlieren. Auch mittels Sitagliptin lässt sich eine nachhaltige Blutzuckerkontrolle erreichen, bei zumindest neutralem Effekt auf das Körpergewicht. Somit bieten inkretinbasierte Therapien einen wesentlichen Vorteil, denkt man daran, dass bisher kaum perorale Antidiabetika existierten, die sich günstig oder zumindest neutral auf das Körpergewicht auswirken – Diabetiker nehmen an sich schlecht ab.

Risikofaktor Adipositas

Speziell eine lang bestehende Adipositas viszeraler Ausprägung erhöht das Risiko für Diabetes mellitus (DM): Jener Anteil von DM II, welcher auf Adipositas rückführbar ist, beträgt stolze 57 Prozent. „Körperliche Inaktivität wirkt zusätzlich risikosteigernd. So haben Menschen, die täglich zwei Stunden vor dem TV-Gerät sitzen, ein um 14 Prozent erhöhtes DM-Risiko“, schilderte Prof. Dr. Bernhard Ludvik, Klinik für Innere Medizin III, AKH Wien. Früh einsetzende Gewichtsreduktion senkt somit das DM-Risiko und die damit assoziierte Morbidität und Mortalität. Allerdings muss Übergewicht auch differenziert betrachtet werden. Über 65-Jährige profitieren generell nicht von einer Gewichtsreduktion. Liegen bereits Schäden wie Herzinsuffizienz oder terminales Nierenversagen vor, gilt Übergewicht sogar als Schutzfaktor und verbessert die Überlebenschancen.

Geringe Nebenwirkungsraten

Inkretinbasierte Medikamente erweisen sich als gut verträglich. „Die häufigste unter Exendin-4-Gabe berichtete Nebenwirkung ist Übelkeit, welche vorrangig initial, mild sowie transient auftritt und kaum zu Therapieabbrüchen führt“, so Gallwitz. 40 Prozent der Patienten entwickeln Antikörper, welche jedoch nicht biologisch aktiv sind und keine Kreuzreaktionen mit GLP-1 aufweisen. Gastrointestinale Beschwerden werden auch unter Sitagliptin berichtet. Zusätzlich kann es vermehrt zu Infektionen im oberen Respirationstrakt sowie Schwindel und Kopfschmerzen kommen.

Hypoglykämie – ein unterschätztes Risiko

Ein weiterer Vorteil der inkretinbasierten Therapie beruht in ihrer glukoseabhängigen Wirkung und zeigt sich in einem geringen Hypoglykämierisiko, inklusive Reduktion potenzieller Folgen, wie etwa ischämischer Prozesse oder Nachlassen der Warn-signale im Rahmen häufiger hypoglykämischer Ereignisse. „Schätzte man früher, im Vergleich zu DM I, die Hypoglykämierate bei DM II als wesentlich geringer ein, konnte gezeigt werden, dass bei langer Erkrankungsdauer die Häufigkeit schwerer Hypoglykämien bei Typ 1 und Typ 2 komplett ident ist“, erklärte Prof. Dr. Guntram Schernthaner, Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung, Rudolfsstiftung Wien. Die Prävalenz ist dabei auch therapieabhängig. „Das geringste Risiko zeigt sich bei rein diätetischen Maßnahmen, es steigt unter peroraler Therapie und erweist sich als maximal bei insulinierten Patienten. Je intensiver die Behandlung bzw. je optimaler der Blutzucker- und HbA1c-Wert, desto größer erweist sich generell das Hypoglykämierisiko.“

Liraglutide vor der Zulassung

Im Rahmen des Liraglutide-Entwicklungsprogrammes LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) wurden sechs große Studien durchgeführt. In LEAD-6, einem Head-to-Head-Vergleich mit Exendin, weist Liraglutide eine bessere Blutzuckerkontrolle und Betazellfunktion auf, ebenso führt es zu weniger Hypoglykämien (trotz besserer Nüchternblutzucker- und HbA1c-Reduktion) und gleicher Gewichtsabnahme bei milderer und kürzer dauernder Übelkeit.

Fazit

„Grundsätzlich ist eine inkretinbasierte Behandlung als Second-line-Therapie bei DM 2 in Kombination mit einem weiteren oralen Antidiabetikum indiziert, wenn mittels vorangegangener peroraler Behandlung und Lebensstilmodifikation keine ausreichende Blutzuckersenkung erreichbar war und eine Gewichtsreduktion sowie Vermeidung von Hypoglykämien von besonders großem Interesse ist“, so Gallwitz. In Zukunft werden Unterschiede in der Wirkungsweise von Inkretinmimetika und DPP-4-Inhibitoren genauer unter die Lupe zu nehmen sein. Ebenso wichtig ist es, mögliche Einflüsse auf die Krankheitsprogression (Betazell-Effekt) genauer zu erforschen, den Einsatz einer inkretinbasierten Monotherapie in prädiabetischen Stadien zu diskutieren sowie neue Indikationsbereiche zu erfassen.

 

Quelle:

„Typ 2 Diabetes – Risiken und Lösungen“, Frühstücksymposium der Firma Lilly, 36. Jahrestagung der Österreichischen Diabetes Gesellschaft, 21.11.2008, Baden.

Foto: Archiv

Von Iris Lenzinger, Ärzte Woche

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