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Foto: Ärzte-Woche-Archiv
Eigentlich ist die Plaque ein Kriegsgebiet, in dem die Schlacht der Immunzellen gegen das resorbierte Fett tobt. Vor allem oxidiertes LDL wird vom Immunsystem als fremd erkannt und dementsprechend heftig bekämpft.
 
Innere Medizin 5. Jänner 2009

Krieg und Frieden

Das Immunsystem bietet sein wehrhaftes Arsenal auf, wenn es gegen das LDL geht. Möglicherweise ist dies mit ein Grund, warum es Plaques überhaupt gibt.

Ein komplexes Zusammenspiel der natürlichen und erworbenen Immunität zeichnet für folgenreiche Gefäßerkrankungen verantwortlich. Zahlreiche Forscher sind diesen Abläufen weltweit auf der Spur, um Therapieansätze zu finden und immunologische Vorgänge bei der Plaqueruptur zu stoppen. Gedacht wird auch an eine Impfung gegen Atherosklerose.

 

Zu Beginn der Atherosklerose liegt in der Regel ein gestörter Lipoproteinmetabolismus und somit ein hoher LDL-Spiegel vor, erklärt Doz. DDr. Christoph Binder vom Klinischen Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik der Universität Wien. Das Low-density-lipoprotein (LDL) lagert sich in der Gefäßwand ab und wird dort modifiziert, unter anderem durch Oxidation. Ein solcherart modifizertes LDL wird als oxLDL bezeichnet.

Das Immunsystem erkennt oxLDL naturgemäß als Antigen und initiiert deshalb die interleukingesteuerte Entzündungskaskade: Makrophagen, die Vorreiter der natürlichen Immunabwehr, besitzen Rezeptoren für oxLDL und phagozytieren dieses, was zur Bildung der Schaumzellen führt. Diese Zellen gelten als die prototypischen Zellen atherosklerotischer Plaques. Daneben spielen in der Atherogenese auch humorale Komponenten des natürlichen Immunsystems wie etwa Zytokine eine wichtige Rolle. Sie modulieren Makrophagen und Schaumzellen, T-Zellen, Endothelzellen und glatte Muskelzellen und stimulieren so endogene Prozesse, die für die Progression der Atherosklerose bedeutungsvoll sind. So werden beispielsweise die Entstehung von Kollagen, die Proliferation von glatten Muskelzellen sowie die Expression von proteolytischen Matrix-Metalloproteasen gefördert.

Zytokine haben neben der lokalen auch eine systemische Wirkung und beeinflussen indirekt proatherogene Mechanismen, indem sie in den Lipoproteinmetabolismus der Leber eingreifen, außerdem stimulieren sie die Lymphozytenproliferation. Andere Komponenten des humoralen natürlichen Immunsystems wie das Komplementsystem, in dem die Komplementfaktoren C3 und C1q eine besondere Rolle spielen, haben wahrscheinlich eine protektive Wirkung, da sie die Clearance von apoptotischen Zellen beschleunigen.

Binders besonderes Interesse gilt den natürlichen Antikörpern der IgM-Fraktion, also Antikörpern, die bereits bei der Geburt vorhanden sind. Ein Teil dieser Antikörper bindet verschiedene Strukturen im oxLDL und trägt damit zu dessen Elimination bei. Natürliche IgM Antikörper könnten damit eine wichtige antiatherogene Wirkung besitzen.

T-Lymphozyten mischen mit

Die adaptiven, erworbenen Immunmechanismen, repräsentiert durch B- und T-Lymphozyten, stellen keine Voraussetzung für die Entstehung der Atherosklerose dar. Sie können aber unter bestimmten Bedingungen das atherosklerotische Geschehen beeinflussen, so Binder. T-Lymphozyten, und hier besonders die T-Helferzellen 1 (TH1), stellen unter den Lymphozyten im Plaque die dominierende Zellpopulation dar. Sie werden genauso wie Makrophagen von Zytokinen dorthin dirigiert und wirken proatherogen, wie sich anhand von Mausmodellen nachweisen ließ. TH1 produzieren Interferon γ, ein Schlüsselenzym der Plaqueprogression. Diese wiederum werden durch die Aktivität regulatorischer T-Zellen (Supressorzellen) in ihrer schädigenden Funktion gehemmt.

Im Gegensatz dazu ist die Rolle der B-Lymphozyten zu wenig erforscht. Sie scheinen jedoch eine protektive Wirkung (unter anderem durch die Sekretion von schützendem Interleukin 10 und von Antikörpern gegen oxLDL) auszuüben. So konnte gezeigt werden, dass beispielsweise die Menge der oxLDL-spezifischen Antikörper (AK) vom IgM Typ umgekehrt proportional zum Ausmaß der Atherosklerose ist, was auf eine schützende Wirkung dieser AK-Klasse hinweist.

Wenn die Hülle reißt

Binder: „Auch beim fatalsten Ereignis der Atherosklerose, der Plaqueruptur, ist das Immunsystem wahrscheinlich wesentlich beteiligt. Durch die Aktivität verschiedener Proteasen kommt es zur Proteolyse der peri- und extrazellulären Matrix, was zur Destabilisierung der Plaque führt.“ Auch hier dürften Makrophagen, Mastzellen und aktivierte, Interferon γ-sezernierende TH1 Zellen einen wichtigen Beitrag leisten. Sie lassen sich in rupturierten Plaques vermehrt nachweisen.

Die Bedeutung dieser Erkenntnisse und ihre Relevanz für die Praxis liegt darin, dass Messungen des Immunstatus zur kardiovaskulären Risikoabschätzung herangezogen werden könnten. Mittlerweile werden präklinische Studien initiiert, um herauszufinden, ob mittels Immunmodulation (z.B Impfung) der Atherosklerose vorgebeugt werden kann, fasst Binder die Chancen dieser Forschungsergebnisse zusammen.

Das genetische Risiko

Welche genetischen Faktoren die Entstehung der Atherosklerose beeinflussen können, erörtert Prof. Dr. Johann Wojta, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Klinische Abteilung für Kardiologie in Wien. Es kommen freilich jene Gene infrage, die einen möglichen Einfluss auf den Lipidmetabolismus, die Gerinnung, die Endothelfunktion und das Entzündungsgeschehen haben. So wurden beispielsweise Polymorphismen in den Gensequenzen nachgewiesen, welche die Wirkung von Chemokinen beeinflussen. Wojta: „Sowohl das Chemokin selbst als auch der an den Abwehrzellen befindliche Rezeptor können dabei schadhaft sein.“ Die Chemokine sind für das Anlocken von Monozyten und Makrophagen verantwortlich. Das bekannteste ist das Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1). Es wirkt chemotaktisch auf Monozyten und T-Zellen und scheint daher proatherogen zu sein. MCP-1-defiziente Mäuse oder solche, die einen schadhaften Rezeptor besitzen, leiden daher seltener unter Atherosklerose. Diese Ergebnisse konnten auch durch Blutuntersuchungen bei Personen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) bestätigt werden, so Wojta und verweist auf anschauliche Studiendaten.

Ähnliche Ergebnisse ließen sich bei Störungen der Chemokine RANTES und Fraktalkin nachweisen, die ebenfalls chemotaktisch auf Monozyten und T-Zellen wirken. „Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl bisher einzelne Gene als mögliche Risikofaktoren identifiziert wurden, weitere groß angelegte Studien notwendig sind, um das mögliche Zusammenspiel verschiedener Gene in der Entstehung und Progression einer multifaktoriellen Erkrankung wie der Atherosklerose abzuklären“, resümiert Wojta den aktuellen Stand der Forschung im Gespräch mit der Ärzte Woche.

Die richtigen Immunmarker?

Dr. Alexander Niessner von der Universitätsklinik für Innere Medizin II, Klinische Abteilung für Kardiologie in Wien, sieht das Problem vor allem im Auffinden der Biomarker für die Risikostratifizierung der Atherosklerose. Ein Kandidat hierfür ist möglicherweise das C-reaktive Protein (CRP). Klinische Studien bestätigen dem Entzündungsmarker eine gute Korrelation mit dem bestehenden kardiovaskulären Risiko. Er muss jedoch immer in Zusammenhang mit anderen Risikofaktoren interpretiert werden. Ein CRP unter 1 mg/l spricht bei Patienten mit einem kürzlich abgelaufenen kardiovaskulären Ereignis für ein niedriges Risiko, unter 3 mg/l für ein mittleres Risiko und über 3 mg/l für ein hohes Risiko, in den nächsten sechs Monaten neuerlich ein akutes Koronarsyndrom (ACS) zu erleiden. Die Untersuchung sollte nach zwei Wochen wiederholt werden. Spiegel über 10 mg/l basieren sehr wahrscheinlich auf einer anderen Ursache. Der Vorteil dieser Methode liegt in der einfachen Messung.

Einen höheren Prädiktionswert besitzt das hochsensitive CRP, da es an das oxLDL bindet und der Komplex im Blut gut nachweisbar ist. Er gibt wertvolle Hinweise auf das Vorliegen eines erhöhten ACS-Risikos. Interessante Alternativen stellen Fibrinogen, Leukozytenzahl und die Blutsenkung dar. So zeigt sich bei einer relativen Lymphozytose mit sonst normaler Leukozytenzahl ein um 2,5-mal höheres Risiko für ein ACS in den kommenden 15 Jahren.

In Zukunft könnte der lösliche CD 40 Ligand eine wichtige Rolle spielen, der an der T-Zell- und Plättchenaktivierung beteiligt ist und bei Patienten mit gesteigertem Risiko für Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod in den nächsten sechs Monaten erhöht ist. Vielversprechend ist auch die Bestimmung der Myeloperoxidase und der Metalloprotease 9, meint Niessner.

Die Bestimmung mehrerer Biomarker verbessert natürlich die Vorhersagbarkeit. So findet sich etwa bei einer gleichzeitigen Erhöhung von CRP, BNP (B-Type Natriuretic Peptide) und Troponin eine zehnfach erhöhte kardiovaskuläre Mortalitätsrate. Die Befundinterpretation kann und sollte sich auf die Behandlungsstrategie insofern auswirken, als man bei positivem Nachweis gewisser Marker die Therapie forciert. So profitieren beispielsweise Patienten mit einem erhöhten CRP, aber normalem Cholesterin dennoch von einer Statintherapie oder von einer Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS.

Relevanz für die Praxis
Therapeutische Ansätze, die in den Entzündungsprozess eingreifen, erbrachten bisher nicht die gewünschten Ergebnisse: Weder Antibiotika oder Kortikosteroide, noch die Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) konnten eine Verbesserung der Prognose herbeiführen. Auch gezielt auf humorale Komponenten des Immunsystems abgestimmte Therapien mit Biologika wie Infliximab (gegen TNF alpha gerichtete monoklonale Antikörper) oder Pexilizumab (gegen Komplementfaktor 5a) konnten in Untersuchungen nicht überzeugen. Viele Komponenten der immunologischen Plaqueentstehung und Ruptur sind zwar bereits bekannt, um diese Erkenntnisse dem Patienten zugute kommen zu lassen, werden aber voraussichtlich noch einige Jahre vergehen. Bis dahin bleiben den behandelnden Ärzten die altbewährten Therapiekonzepte Lifestylemodifikation, Cholesterinsenkung, Hypertonieeinstellung und Nikotinkarenz noch erhalten.
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Eigentlich ist die Plaque ein Kriegsgebiet, in dem die Schlacht der Immunzellen gegen das resorbierte Fett tobt. Vor allem oxidiertes LDL wird vom Immunsystem als fremd erkannt und dementsprechend heftig bekämpft.

Von Dr. Simone Höfler-Speckner, Ärzte Woche

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