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Innere Medizin 1. November 2007

Charakterisierung einer neuen Klasse von Antimalariawirkstoffen und ihre Anwendbarkeit in der Zielst

Von der Leitsubstanz Propafenon abgeleitete Arzneistoffkandidaten sind hochaktive Hemmstoffe des Wachstums von P. falciparum mit IC50 Werten im submikromolaren Bereich. Die Leitsubstanz ist als kardialer Natriumkanalhemmer für die Behandlung von ventrikulären Arrhythmien im klinischen Einsatz. Eine Substanzbibliothek von mehr als 400 Analoga mit systematisch variierten Strukturen ist für 2 und 3D Studien zur StrukturWirkung verfügbar. In einem ersten Schritt wurden ausgewählte Substanzen mittels eines HRP2-ELISA auf Ihre wachstumshemmende Wirkung untersucht. Propafenone enthalten eine Aryl-Carbonyl Teilstruktur, die es erlaubt, diese Verbindungen als Photoliganden einzusetzen. Die Photomarkierungseffizienz wird erhöht, wenn die Phenylpropiophenon-Kernstruktur durch eine Benzophenonsubstruktur ersetzt wird. Allerdings stellt die Phenylpropiophenon-Substruktur Teil des Pharmakophors dar. Benzophenonanaloge Verbindungen zeigen daher höhere IC50 Werte als gleichartige Benzophenone. Einer der Photoliganden zeigt im Chloroquin-sensitiven und resistenten Stamm eine IC50 im niedrig mikromolaren Bereich. Der Einsatz dieser Verbindung sollte daher die Identifizierung der molekularen Zielstrukturen mittels Massenspektrometrie nach Trennung des Parasitenproteoms durch zweidimensionale Gelelektrophorese erlauben. Das Malariagenomprojekt hat unser Verständnis der Parasitenbiologie erweitert und die Entwicklung neuer Wirkstoffe kann auf Daten, die durch die Sequenzierung des P. falciparum Genoms erhalten wurden, aufbauen. Die Leitsubstanz Propafenon ist ein zugelassener Arzneistoff und die Substanz-klasse hat daher das Potential in Monotherapie und Kombination mit konventionellen Antimalariawirkstoffen klinisch eingesetzt zu werden.

Oumaporn Tasanor, Marlies Ernst, Kamala Thriemer, Gerhard F. Ecker, Harald Noedl, Peter Chiba, Wiener klinische Wochenschrift

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