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Innere Medizin 14. Juli 2009

Biologika-Therapie

Nebenwirkungsspektrum und Komorbiditäten im höheren Lebensalter

Biologika sind die bedeutendste therapeutische Innovation in der Rheumatologie der vergangenen Jahre. Kontrollierte klinische Studien zeigen ihre hohe Wirksamkeit und Sicherheit. Zur Langzeitverträglichkeit und -wirksamkeit in der Regelversorgung von älteren Patienten mit rheumatoider Arthritis fehlen jedoch noch Daten.

Dr. Anja Strangfeld, Studienärztin am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum in Berlin, referierte im Rahmen des 36. DGRh-Kongresses über Ergebnisse aus RABBIT (Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika-Therapie) – eine unabhängige, prospektive Kohortenstudie zur Langzeitbeobachtung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Therapie mit Biologika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Als Kontrolle dienen Patienten unter herkömmlicher Basistherapie. Seit dem Start im Mai 2001 wurden mehr als 6.000 RA-Patienten aus über 250 rheumatologischen Einrichtungen in ganz Deutschland in diese Studie eingeschlossen. Die Patienten werden mindestens fünf, höchstens zehn Jahre lang beochbachtet.

Komorbiditäten

Ein Viertel der RABBIT-Patienten war bei Einschluss über 65 Jahre alt, das mittlere Alter lag bei 54,7 Jahren (± 12,1). Die Mehrzahl (69,9 Prozent) litt zu diesem Zeitpunkt an Komorbiditäten und begann im weiteren Verlauf eine Biologika-Therapie (65,3 Prozent). Erwartungsgemäß stieg der Anteil von Patienten mit Komorbiditäten mit dem Alter (s. Tab. 1).

Die Häufigkeit der beobachteten Komorbiditäten bei Einschluss in RABBIT weicht etwas von der in der Kerndokumentation ab (s. Tab. 2). Laut Strangfeld kann das unter anderem daran liegen, dass bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder mit Neoplasien in der Vorgeschichte Biologika zögerlicher verordnet werden. Eine andere mögliche Ursache sieht sie in der Altersstruktur: Das mittlere Alter in der Kerndokumentation liegt mit rund 61 Jahren deutlich über dem in RABBIT.

Komorbiditäten, Komedikationen und deren Wechselwirkungen sowie physiologische Alterungsvorgänge, wie eine eingeschränkte Nierenfunktion, erschweren die Therapie von RA-Patienten im Alter. Sie wird oft zum Balanceakt zwischen gut kontrollierter Krankheitsaktivität und der Akkumulation toxischer Metabolite.

In den Fachinformationen für Biologika findet man laut Strangfeld Hinweise, dass das Alter nur geringen Einfluss auf die Clearance der Substanzen nehme. Zwar werde die Ausgangssubstanz nicht im Urin nachgewiesen, jedoch seien die Stoffwechselwege der Biologika noch nicht abschließend aufgeklärt. Bislang gebe es keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, erläuterte Strangfeld weiter. Aufgrund pharmakokinetischer Daten wird allerdings davon ausgegangen, dass keine Dosisanpassung erforderlich ist. Laut einer Studie in der Fachinformation wurden zwischen Enbrel© (Etanercept) und jeweils Glukokortikoiden, Salicylaten (Ausnahme Sulfasalazin), NSARs, Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt. Ebenfalls gab es keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin.

Schwerwiegende Ereignisse

Betrachtet man die in RABBIT gemeldeten Nebenwirkungen pro 1.000 Patientenjahre in Abhängigkeit vom Alter, zeigt sich jedoch sowohl in der Biologikagruppe als auch in der Kontrollgruppe in allen Diagnosen ein altersabhängiger Anstieg der schwerwiegenden Ereignisse.

Die Lebensumstände in der Vergangenheit begünstigten eine Erkrankung an latenter Tuberkulose. Folglich nimmt die Anzahl aktivierter latenter Tuberkuloseerkrankungen mit dem Alter der Patienten zu. In der Biologikagruppe traten 1,4 Aktivierungen pro 1.000 Patientenjahre bei den Patienten bis zu 49 Jahren auf, jedoch 4,4 im Alter ab 65 (s. Tab. 3). Strangfeld rät daher zu einem sorgfältigen Screening der älteren Patienten. Zerebrale Insulte waren die schwerwiegendsten Erkrankungen des Nervensystems, die beobachtet wurden. Ihre Anzahl nahm ebenfalls mit dem Alter zu, es gab jedoch keinen Unterschied zwischen Biologika- und Kontrollgruppe. Bei den hämatologischen Störungen handelte es sich vorwiegend um Leukopenien. Schwere Fälle von Knochenmarkschädigungen gab es nur in der Kontrollgruppe, meist bei Patienten über 60 Jahren.

Basierend der Ergebnisse von RABBIT lassen sich Empfehlungen für die Praxis ableiten (s. Tab. 7).

Infektionen

Schwerwiegende Infektionen nahmen mit dem Alter generell zu. Der Anstieg der Infektionsrate mit dem Alter war in beiden Gruppen etwa gleich (2,7fach vs. 3fach). Biologika-Patienten hatten zudem a priori ein erhöhtes Infektionsrisiko: schon in jungen Jahren war ihre Infektionsrate höher. Die Ursachen dafür sieht Strangfeld zum einen in den schwereren Krankheitsverläufen und der höheren Krankheitsaktivität bei diesen Patienten. Zum anderen berge aber auch die Biologika-Therapie selbst ein erhöhtes Infektionsrisiko in sich (s. Tab. 4).

Insgesamt konnte kein Unterschied im Erregerspektrum der Infektionen festgestellt werden. Als opportunistische Infektionen fanden sich in der Kontrollgruppe vor allem Soorösophagitis, Herpes zoster und Zytomegalievirus, unter Biologika zusätzlich noch Listerienmeningitis, multidermatomaler Zoster, Aspergillose sowie die sehr seltene Gelenkinfektion mit Mycobakterium chelonae.

Sepsis

Die Sepsisrate betrug in der Kontrollgruppe 5,3 pro 1.000 Patientenjahre und in der Biologikagruppe 4,0 (s. Tab. 5). Pneumonien (17 Prozent) waren besonders häufig Ausgangspunkt. In der Biologikagruppe wurden zwölf Patienten mit Urosepsis aus allen Altersgruppen gemeldet, in der Kontrollgruppe jedoch nur ein Fall.Zu den Risikofaktoren gehörten höheres Alter (ab 60 signifikant) und Komorbiditäten, insbesondere chronische Nierenerkrankungen und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen.

Herzerkrankungen

Eine niedrige Funktionskapazität (nach FFbH) sowie eine hohe Krankheitsaktivität (nach DAS28) erhöhten zusätzlich zu den in der Normalbevölkerung bekannten Risikofaktoren (höheres Alter, männliches Geschlecht, kardiovaskuläre Erkrankungen und Übergewicht) das Risiko einer Herzinsuffizienz. Bezüglich der Therapie (anti-TNF-Therapie vs. konventionelle Basistherapie) fanden sich keine Unterschiede (s. Tab. 6). Laut Strangfeld wird daraus geschlossen, dass eine effektive Therapie, die die Krankheitsaktivität kontrolliert und somit die Funktionskapazität der Patienten verbessert, eine protektive Wirkung hat – insbesondere wenn sie hilft, Substanzen wie Glukokortikoide oder COX-2-Hemmer einzusparen.

Tumorerkrankungen

Alters- und geschlechtsstandardisiert entsprachen die Rate und das Spektrum der in RABBIT aufgetretenen Tumorerkrankungen in beiden Gruppen denen in der Bevölkerung.

Quelle: Vortrag „Komorbiditäten und Nebenwirkungsspektrum im höheren Lebensalter – Ergebnisse aus RABBIT“. A. Strangfeld, Berlin, 36. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, Berlin

Tabelle 1 Anzahl der Komorbiditäten nach Alter (bei Einschluss in RABBIT)
 18–49 Jahre (n = 1.706)50–64 Jahre (n = 2.295)65+ (n = 1.275)
Mittlere Anzahl Komorbiditäten (Standardabweichung) 0,8 (±1,2) 1,8 (±1,7) 2,7 (±2,1)
Anteil Patienten mit Komorbiditäten:      
ohne 53,4 % 24,4 % 10,3 %
1 26,6 % 29,1 % 24,6 %
2 11,3 % 20,1 % 20,4 %
≥ 3 8,7 % 26,4 % 44,9 %
nach Strangfeld, verändert
Tabelle 2 Komorbiditätsspektrum
 RABBIT (%)Kern- dokumentation* (%)
Hypertonie 33,3 33,1
Osteoporose 20,9 17,0
Degenerative Wirbelsäulenerkrankung 15,3  
Degenerative Gelenkerkrankung 11,9 19,7
Diabetes Typ II 7,3 10,5
Hyperlipidämie 6,8 8,3
KHK 5,8 11,3
Chronische Magen-Darm- Erkrankung 5,2  
COPD 5,0 8,5
Psychische Erkrankung 3,9  
Gastrointestinale Ulzera 3,7  
Chronische Nierenschäden 3,4 5,5
Chronische Leberschäden 2,7  
Fibromyalgie 2,7  
Psoriasis 2,4  
Herzinsuffizienz 2,4  
Sjögren 1,5  
Latente Tuberkulose 1,4  
Neoplasien 1,4 3,2
Zerebrovaskuläre Erkrankungen 1,2  
nach Strangfeld, verändert
*Nationale Dokumentation rheumatisch erkrankter Patienten in Deutschland
Tabelle 3 Schwerwiegende Ereignisse (Raten pro 1.000 Patientenjahre nach Alter)
 BiologikaKontrolle
Alter 18–49
(n = 2.912)
50–64
(n = 3.505)
65+
(n = 1.603)
Gesamt
(n = 8.020)
Gesamt
(n = 4.518)
Infektionen 23,7 42,2 73,0 41,7 29,9
Tuberkulose 1,4 0,3 4,4 1,5 0,9
Herzerkrankungen 1,7 12,8 25,6 11,4 15,9
Erkrankungen des Nervensystems 8,2 14,8 25,6 14,6 13,5
Hämatologische Störungen 1,4 0,3 4,4 1,5 2,4
Tumorerkrankungen 3,1 10,3 16,8 9,0 13,5
nach Strangfeld, verändert
Tabelle 4 Schwerwiegende Ereignisse – Infektionen (Rate pro 1.000 Patientenjahre)
Alter18–4950–6465+Gesamt
Kontrolle 14,9 32,1 40,5 29,9
Biologika 23,7 42,2 73,0 41,7
nach Strangfeld, verändert
Unter Biologika-Therapie sind die Infektionsraten höher
Tabelle 6 Schwerwiegende Ereignisse – Herzerkrankungen
(Rate pro 1.000 Patientenjahre)
Alter18–4950–6465+Gesamt
Myokardinfarkt  
Kontrolle 4,9 5,5 3,8
Biologika 0,3 4,3 6,2 3,2
Herzinsuffizienz  
Kontrolle 0,8 2,0 14,0 5,1
Biologika 0,7 2,6 8,1 3,0
Tabelle 7 Aus den bisherigen Ergebnissen von RABBIT werden laut Strangfeld folgende Empfehlungen abgeleitet
Ergebnis RABBITFolgerung für die Praxis
Erhöhte Rate latenter Tuberkulose unter älteren Patienten Vor Beginn einer anti-TNF-Therapie sorgfältiges Tuberkulosescreening in dieser Patientengruppe
Erhöhtes Infektionsrisiko unter Biologika, verstärkt mit zunehmendem Alter Sorgfältiges Monitoring und Aufklärung der Patienten sowie deren Hausärzte/Pflegepersonal
Hohe Krankheitsaktivität ist ein unabhängiger Risikofaktor für Komorbiditäten und schwerwiegende Nebenwirkungen Rechtzeitige Therapieanpassung und -eskalation ist auch bei älteren Patienten wichtig

Diplom-Biol. Heike Thiesemann-Reith, Marburg, rheuma plus 2/2009

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