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Abb. 1: Die Wirkung von Interleukin (IL)-6.

Abb. 2: Biologika und deren Angriffspunkte zur Therapie der rheumatoiden Arthritis.

Foto: Archiv

Prof. Dr. Marcus Köller Innere Medizin III, MedUni Wien

 
Innere Medizin 14. Juli 2009

Tocilizumab: IL-6 als Angriffspunkt der Behandlung

Ein neuer Weg der Entzündungshemmung

Wenngleich die Ursache der rheumatoiden Arthritis (RA) bis heute noch nicht geklärt ist, so wissen wir dennoch viel über die komplexen pathophysiologischen Vorgänge des Entzündungsprozesses. Neben den zellulären Komponenten (T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Makrophagen, Osteoklasten u. v. m.) spielen humorale Faktoren, insbesondere die proinflammatorischen Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α und Interleukin (IL)-1 oder auch IL-6, eine zentrale Rolle in der Entstehung und Aufrechterhaltung des Entzündungsprozesses. Und eben das letztgenannte IL-6 stellt einen neuartigen Angriffspunkt in der Biologikatherapie dar.

IL-6 wird von zahlreichen Zellen gebildet und wirkt aktivierend auf eine Vielzahl dieser Zellen (siehe Abb. 1). Wie jedes Zytokin vermittelt IL-6 über membranständige Oberflächenrezeptoren sein Signal an die Zielzellen. Tocilizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den IL-6 Rezeptor, blockiert somit die Übertragung der stimulierenden Wirkung dieses Zytokins.

In einer Vielzahl an Studien (siehe Kasten, Seite 26) wurde die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab dokumentiert. Tocilizumab ist seit Jänner 2009 in Europa zur Behandlung der moderaten oder hochaktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen zugelassen, wenn mit zumindest einer konventionellen Basistherapie kein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden konnte. Es sollte bevorzugt mit Methotrexat kombiniert werden, kann aber bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen auch als Monotherapie gegeben werden. Die Dosierung erfolgt nach Körpergewicht (8 mg/kg) und die Verabreichung i. v. alle vier Wochen.

Generell ist vor Therapiebeginn wie bei einer anti-TNF-Therapie ein entsprechendes Tbc-Screening empfohlen.

Die klinische Wirksamkeit ist sowohl bei Patienten nach MTX-Versagen (Option-Studie) als auch nach Versagen anderer konventioneller Basistherapien (wie z. B.Leflunomid, Sulfasalazin, Azathioprin, (Hydroxy)Chloroquin – TOWARD-Studie) gegeben. Nach einer erfolglosen anti-TNF-Therapie (RADIATE-Studie) konnte mit Tocilizumab bei rund 30 Prozent dieser Patienten eine Remission nach den Kriterien des DAS-28 (Aktivitätsscore) erzielt werden. Die radiologische Progression der Erkrankung wird durch die Blockade von IL-6 ebenso signifikant verzögert (SAMURAI-Studie, LITHE-Studie).

Achtung bei schweren Infektionen

Wie bei jedem Biologikum sollte Wachsamkeit gegenüber schweren Infektionen bestehen, deren Häufigkeit in den Studien zwischen zwei und acht Prozent lag. IL-6 stimuliert in der Leber die Synthese der Akut-Phase-Proteine, wie z. B. des CRP. Unter Therapie ist ein massiver Rückgang – unter Umständen sogar eine Normalisierung – des CRP schon nach der ersten Infusion zu beobachten. Bei Infekten scheint das CRP auch nur sehr zögerlich anzusteigen, sodass hier anderen klinischen Aspekten zur Früherkennung von Infekten mehr Augenmerk und Gewicht geschenkt werden sollte. Abgesehen davon waren in den klinischen Prüfungen milde Leukopenien oder geringe Anstiege der Transaminasen oder des Serum-Cholesterins zu beobachten, weshalb diese Parameter bei den regelmäßigen Kontrollen miteinbezogen werden sollten.

Generell ist die Effektivität von Tocilizumab, wie in einem Review kürzlich beschrieben (Ann Rheum Dis 2008, 67: 1497), mit jener der anderen Biologika vergleichbar. So steht uns heute ein weiteres Armamentarium abseits der TNF-Blockade zur Verfügung, um den Entzündungsprozess bei der rheumatoiden Arthritis und die daraus resultierenden Gelenkdestruktionen zu verzögern oder sogar aufzuhalten (siehe Abb. 2, Seite 25).

Kasten Studien zur Evaluation der Wirksamkeit von Tocilizumab
  • CHARISMA-Studie (Arthritis Rheum 2006; 54: 2817–29)
  • SAMURAI-Studie (Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162–67)
  • OPTION-Studie (Lancet 2008; 371: 987–97)
  • TOWARD-Studie (Arthritis Rheum 2008; 58(10): 2968–80 )
  • RADIATE-Studie (Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516–23)
  • SATORI-Studie (Modern Rheumatology 2008 Nov 1. E-pub)
  • STREAM-Studie (Ann Rheum Dis 2008 Nov 19. E-pub)
  • LITHE-Studie (ACR 2008, Abstract L14)

Prof. Dr. Marcus Köller, Wien, rheuma plus 2/2009

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