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Innere Medizin 10. Juli 2009

Lovenox® in der Kardiologie

Zwei Säulen in der Behandlung des akuten Koronarsyndroms

Beim akuten Koronarsyndrom (ACS) unterscheidet man den ST-Strecken-Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction, STEMI) vom Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) und der instabilen Angina pectoris (iAP). Die beiden letzteren Entitäten werden auch als NSTE-ACS zusammengefasst. Die Differenzierung erfolgt durch den Nachweis von spezifischen Herzmuskelenzymen, den sogenannten Nekrosemarkern CK-MB oder Troponin T oder I, die je nach Schweregrad der Ischämie entweder freigesetzt werden (STEMI, NSTEMI) oder nicht ansteigen (iAP). Die Behandlung dieser 3 unterschiedlichen Entitäten des ACS ist in den internationalen Diagnose- und Behandlungsleitlinien (ESC- und ACC/AHA-Guidelines) definiert. Die antithrombotische Begleittherapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) hat wesentlich dazu beigetragen, die Mortalitätsrate der Patienten mit ACS zu reduzieren. Der Einsatz von niedermolekularen Heparinen (NMH) – insbesondere von Enoxaparin – hat in der Kardiologie mittlerweile einen hohen Stellenwert erreicht und ist in praktisch allen Formen des akuten Koronarsyndroms (STEMI, NSTEMI, iAP) ausreichend untersucht, wobei Enoxaparin aufgrund der Studienlage innerhalb der verschiedenen NMHs die bevorzugte Substanz in der Kardiologie wurde. In der Folge wird die Studienlage zur antithrombotischen Begleittherapie mit Enoxaparin bei den verschiedenen Formen des ACS dargestellt.

Empfehlungen zum antithrombotischen Management des NSTE-ACS

Bei Patienten mit NSTEMI und iAP hat Enoxaparin vor allem in der initial konservativen Therapie signifikante Vorteile gegenüber UFH. Die neuen europäischen Richtlinien zur Behandlung des NSTE-ACS differenzieren im Gegensatz zu den amerikanischen zwischen konservativem, frühinvasivem (Intervention innerhalb von 72 Stunden) und per-akutem Management (Revaskularisation innerhalb von 2 Stunden). Enoxaparin wird für alle 3 Behandlungsstrategien einheitlich mit Grad IIa-B empfohlen und ist damit das einzige Antithrombin, das für das gesamte Spektrum von NSTE-ACS-Patienten empfohlen werden kann. Die amerikanischen Guidelines kommen inhaltlich zu demselben Schluss, unterscheiden sich aber hinsichtlich Empfehlungsgrad und Bewertung der Evidenz. Enoxaparin wird für das konservative und invasive Management von NSTE-ACS-Patienten mit Grad I-A empfohlen und ist demnach neben UFH das Antithrombin der Wahl. Belegt wird diese Empfehlung durch die hohe klinische Erfahrung u. a. mehrerer randomisierter klinischer Studien und Metaanalysen. Im Fall einer geplanten PCI bei Mittel- bis Hochrisikopatienten mit NSTE-ACS warnen europäische und amerikanische Richtlinien vor einem Wechsel von Enoxaparin auf UFH (oder umgekehrt). Ein derartiger „switch“ in der peri-interventionellen antithrombotischen Behandlung mit häufig überlappender Anwendung der beiden Substanzen führt zu einem signifikant erhöhten Blutungsrisiko. Das initial gewählte Antithrombin sollte demnach während der gesamten Behandlungsdauer beibehalten werden. Erstmals wurden auch das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux und der direkte Faktor-IIa-Hemmer Bivalirudin (für PCI bei stabiler AP sowie NSTE-ACS) in die Richtlinien aufgenommen. Fondaparinux wird in der initialen Anwendung bei NSTE-ACS bei primär konservativem Vorgehen empfohlen. Wenn eine PCI nötig wird, muss zusätzlich UFH verwendet werden, da unter Fondaparinux als Monotherapie Katheterthrombosen auftreten können. Die während der Katheteruntersuchung bzw. nachfolgenden PCI anzuwendende UFH-Dosis orientiert sich an den gültigen UFH Dosis-Empfehlungen.

Empfehlungen zum antithrombotischen Management des STEMI

Für das antithrombotische Management von Patienten mit STEMI empfehlen die gültigen europäischen Guidelines nach wie vor UFH als antithrombotische Begleitmedikation für beide zur Verfügung stehenden Reperfusionsstrategien.

Bei einer medikamentösen Reperfusion (Thrombolyse) hängt das Behandlungsregime mit UFH u. a. von der Fibrin-Spezifität der eingesetzten fibrinolytischen Substanz ab, was beim Einsatz von Enoxaparin nachweislich keine Rolle spielt. Enoxaparin wird daher in den ACC/AHA-Guidelines gegenüber UFH bevorzugt und mit Grad I-A empfohlen. Falls zusätzlich eine PCI durchgeführt wird, sollte Enoxaparin als antithrombotische Begleitmedikamentation beibehalten werden (Grad I-B). Das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux wird bei einer medikamentösen Reperfusion als Antikoagulationsalternative ebenfalls empfohlen. Falls jedoch eine PCI erforderlich ist, wird von einer durchgehenden Behandlung mit Fondaparinux aufgrund der Katheterthrombosenproblematik abgeraten. Auch hier muss UFH zusätzlich verwendet werden.

Bei Durchführung einer Akut-PCI ist noch immer UFH das Begleitantithrombin der Wahl. Für Enoxaparin ist die Datenlage für eine bevorzugte Empfehlung noch nicht ausreichend, es gibt aber bereits interessante Ergebnisse aus Subgruppenanalysen. Die Effizienz und Sicherheit von Enoxaparin bei primärer PCI soll in der prospektiven randomisierten ATOLL-Studie gezielt untersucht werden.

Die Studienlage mit Enoxaparin bei NSTE-ACS

In der SYNERGY-Studie wurde Enoxaparin versus UFH bei der Anwendung von invasiven Revaskularisationsmaßnahmen (perkutane Koronarintervention + Stentimplantation) und unter gleichzeitig kombinierter Plättchenhemmung getestet. In die Studie wurden 10.027 Mittel- bis Hochrisikopatienten mit NSTE-ACS eingeschlossen und einer frühzeitigen Revaskularisation zugeführt. In Bezug auf Mortalität und MI nach 30 Tagen (primärer Studienendpunkt) fand sich für die gesamte Patientenpopulation kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Mit Enoxaparin traten allerdings mehr Blutungen auf, mit einem statistisch signifikanten Anstieg von schweren Blutungen nach dem TIMI-Score, nicht aber nach dem GUSTO-Score. Patienten, bei denen im Verlauf der Studie kein Wechsel zwischen UFH und Enoxaparin stattfand und die somit stets dasselbe Antithrombotikum erhielten, wiesen einen signifikant günstigeren Verlauf unter Enoxaparin gegenüber UFH auf. Keinen signifikanten Unterschied gab es bei schweren Blutungen nach dem TIMI- und GUSTO-Score in dieser Subgruppe. Bei Patienten mit NSTE-ACS wird daher empfohlen, das initial eingesetzte Antithrombin auch während der PCI beizubehalten und im Katheterlabor einen Wechsel auf ein anderes Antithrombotikum zu vermeiden.

Enoxaparin bei NSTE-ACS und elektiver PCI

Die Mehrzahl von PCIs wird elektiv durchgeführt. Zu diesem Patientengut gehören neben Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) auch NSTE-ACS-Patienten, die zunächst medikamentös stabilisiert und erst später (nach initialer Stabilisierung) einer Angiographie mit PCI unterzogen werden. Diese Interventionen erfolgen nach wie vor in den meisten Fällen mit UFH als antithrombotische Begleitmedikation. In der STEEPLE-Studie wurde erstmals intravenös verabreichtes Enoxaparin in reduzierter Dosis (0,5 mg/kg bzw. 0,75 mg/kg Körpergewicht) mit UFH bei Patienten mit stabiler KHK und elektiver PCI verglichen. Als Endpunkte der Studie dienten Sicherheit in der Anwendung von Enoxaparin im Vergleich zu UFH sowie ein Erreichen der therapeutisch wirksamen Antikoagulation. Schwere Blutungen waren mit beiden Enoxaparindosierungen im Vergleich zu UFH signifikant reduziert. Eine therapeutische Antikoagulation wurde vor und nach PCI unter Enoxaparin 4- bis 5-mal häufiger erreicht als unter UFH. Eine Analyse der 1-jährigen Nachbeobachtungszeit ergab für den kombinierten Endpunkt (Tod jeglicher Ursache und schwere Blutungen) 3,3 % in den beiden Enoxaparingruppen zusammen und 4,7 % unter UFH (p = 0,03). Diese signifikante Risikoreduktion gemeinsam mit den Daten von SYNERGY sind ein Hinweis dafür, dass Enoxaparin das UFH im Katheterlabor bei stabilen Patienten und auch bei Patienten mit NSTE-ACS ersetzen kann.

Enoxaparin bei STEMI mit Thrombolysetherapie

In der frühen Infarktphase (< 2–3 Stunden ab Schmerzbeginn) bei Patienten mit STEMI hat die Thrombolyse gegenüber einer primären PCI derzeit dann den Vorrang, wenn die Katheterintervention nicht innerhalb von 90 Minuten ab Diagnosestellung durchgeführt werden kann und keine Kontraindikationen gegenüber der Thrombolyse bestehen.

Als antithrombotische Begleittherapie zur Thrombolyse wurde bisher UFH sowohl von den europäischen als auch amerikanischen Richtlinien empfohlen. Mittlerweile hat sich die Studienlage aber eindrucksvoll zugunsten von Enoxaparin verändert, sodass Enoxaparin in den ACC/AHA-Guidelines als die zu bevorzugende Substanz mit Grad I-A empfohlen wird.

In der ersten großen Studie (n = 6000), bei der überhaupt ein NMH als Begleit-Antithrombotikum zur Thrombolysetherapie zum Einsatz kam (ASSENT-3), wurde Enoxaparin (30 mg i.v.-Bolus und 1 mg/kg alle 12 Stunden s.c. für maximal 7 Tage) gemeinsam mit Tenecteplase (TNK-tPA) getestet. Bezüglich des primären kombinierten Endpunktes (Tod, Reinfarkt und rezidivierende Ischämie) zeigte Enoxaparin + TNK-tPA nach 30 Tagen eine signifikante Verbesserung gegenüber der Referenztherapie.

Der Einfluss von Enoxaparin versus UFH bei prähospitaler Lyse wurde in der ASSENT-3-Plus-Studie untersucht. Enoxaparin reduzierte in dieser Studie zwar den primären Endpunkt (Tod, Reinfarkt und rezidivierende Ischämie) im Vergleich zu UFH, es kam jedoch vor allem bei älteren Patienten (> 75 Jahre), Frauen und Hypertonikern zu einer inakzeptabel hohen Rate an intrakraniellen Blutungen. Aus den Ergebnissen der ASSENT-3-Plus-Studie ergibt sich die sogenannte 75 %-Regel, eine Dosisreduktion auf 75 % der Normaldosis Enoxaparin bei Patienten über 75 Jahre. Diese Regel wurde in der Folge in das Studiendesign der ExTRACT-TIMI-25-Studie implementiert.

ExTRACT-TIMI-25 umfasste mehr als 20.500 Patienten mit ST-Hebungsinfarkt. Patienten unter 75 Jahren erhielten Enoxaparin mit einem i.v.-Bolus von 30 mg, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich subkutan. Bei Patienten über 75 Jahre wurde kein Bolus verabreicht und die Patienten erhielten nur 0,75 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich subkutan. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance [CrCl] ≤ 30 ml/min) erhielten lediglich 1 mg/kg Körpergewicht einmal täglich subkutan, wobei man auch bei diesen Patienten auf den initialen i.v.-Bolus verzichtet hat. Primärer Endpunkt waren Tod oder nicht-tödlicher Reinfarkt innerhalb der ersten 30 Tage, primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere und leichte Blutungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt konnte von 12 % unter UFH auf 9,9 % unter Enoxaparin reduziert werden (relative Risikoreduktion 17,5 %; p < 0,001). Der Vorteil von Enoxaparin war bereits innerhalb der ersten 48 Stunden und in allen Subgruppen zu erkennen. Der klinische Benefit aus primärem Wirksamkeitsendpunkt und nicht-tödlichen intrakraniellen Blutungen war für Enoxaparin signifikant besser als für UFH.

Eine Subgruppenanalyse der über 75-jährigen Patienten aus der ExTRACT-TIMI-25-Studie zeigte, dass bezüglich des primären Endpunktes Tod und Reinfarkt bei Patienten über 75 Jahre die absolute Differenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen geringer ausgeprägt war als bei den unter 75-jährigen Patienten. Die „number needed to treat“ war jedoch in beiden Altersgruppen vergleichbar.

Eine weitere Subgruppenanalyse der ExTRACT-TIMI-25 Studie liefert auch Daten zur Anwendung von Enoxaparin als Begleittherapie bei Lysepatienten, die zusätzlich einer elektiven PCI unterzogen wurden. Enoxaparin reduzierte bei Patienten mit Thrombolyse und nachfolgender PCI den primären kombinierten Endpunkt aus Tod und nicht-tödlichem Reinfarkt im Vergleich zu UFH um 23 % (10,7 % vs. 13,8 %; p = 0,001). Die Hauptursache dafür war eine signifikante Reduktion des nicht-tödlichen Reinfarktes in der Enoxaparingruppe.

Dosierungen für Enoxaparin bei Patienten mit ACS

Tabelle 1 zeigt das antithrombotische Management mit Enoxaparin bei Patienten mit stabiler KHK bzw. bei NSTE-ACS-Patienten. Das antithrombotische Management mit Enoxaparin bei Patienten mit STEMI und Thrombolyse zeigt Tabelle 2.

Zum Autor
Univ.-Doz. Dr. Peter Schratzberger
Notfallaufnahme
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstrasse 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-27059
E-Mail:
Tab. 1: Antithrombotisches Management mit Enoxaparin bei Patienten mit stabiler KHK bzw. NSTE-ACS-Patienten
Intervention (Studie)DosierungVerabreichungZeitraum
konservativ (ESSENCE, TIMI-11B) 1 mg/kg KG 2 x täglich s.c. 2-8 Tage
frühinvasiv (SYNERGY) 1 mg/kg KG 2 x täglich s.c. bei PCI < 8h ab letzter s.c. Applikation kein zusätzliches Enoxaparin
bei PCI > 8h zusätzliches Enoxaparin 0,3 mg/kg KG
bei letzter s.c. Applikation von < 2h initialen Bolus 0,3 mg/kg KG
elektiv (STEEPLE) 0,5 oder 0,75 mg/kg KG 1 x i.v. nur während PCI
Tab. 2: Antithrombotisches Management mit Enoxaparin bei Patienten mit STEMI und Thrombolyse
Patientengruppei.v. Bolus (30 mg)DosierungVerab- reichungTherapie-dauer (Tage)
< 75 Jahre, CrCl ≥ 30 ml/min + 1 mg/kg KG* 2 x tgl. s.c. 2-8
< 75 Jahre, CrCl ≤ 30 ml/min + 1 mg/Kkg KG* 1 x tgl. s.c. 2-8
> 75 Jahre, CrCl ≥ 30 ml/min 0,75 mg/kg KG 2 x tgl. s.c. 2-8
> 75 Jahre, CrCl ≤ 30 ml/min 1 mg/kg KG 1 x tgl. s.c. 2-8
*erste Injektion 15 min. nach Verabreichung des i.v. Bolus CrCl = Kreatininclearance; KG = Körpergewicht

Peter Schratzberger, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Notfallaufnahme, Medizinische Universität Innsbruck, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 6/2009

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