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Innere Medizin 10. Juli 2009

Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen (NMH) bei Indikationen mit hohem venösen Thromboembolie- (VTE)-Risiko

Erfolgstory und Weiterentwicklung

Es soll nachfolgend auf die Wirksamkeit von NMH in der venösen Thromboembolie-(VTE)-Prophylaxe bei einigen Indikationen mit hohem VTE-Risiko einge- gangen werden. Es werden dabei aber auch alternativ in Frage kommende andere Antithrombotika berücksichtigt. Im Hinblick auf einige positive Eigenschaften von NMH sei auf den Beitrag „20 Jahre Fortschritt eines Antithrombotikums“ von H. Niessner im vorliegenden Heft, Seite 3 verwiesen.

VTE-Prophylaxe mit NMH in der Allgemeinchirurgie

An der Wirksamkeit von NMH im Vergleich zu Plazebo kann bei abdominalchirurgischen Eingriffen mit hohem VTE-Risiko (insbesondere bei Karzinomen) kein Zweifel bestehen (1). In dieser Metaanalyse von acht Studien kam es durch NMH (im Vergleich zu Plazebo) zu einer Reduktion von asymptomatischen tiefen Venen-thrombosen (TVT), aber auch symptomatischen VTE um über 70 %. Auch in den österreichischen Richtlinien (2) wird bei großen (Abdominal)-Operationen mit einem hohen VTE-Risiko eine VTE-Prophylaxe mit einem NMH in einer Dosierung von 40 mg oder 4.000 bis 5.000 Einheiten einmal täglich subkutan empfohlen. Aufgrund von drei Studien (FJ Bottaro et al 2008) sollte vor allem bei großen Karzinomoperationen im Bereich des Abdomens eine über die Entlassung hinausgehende verlängerte Prophylaxe mit einem NMH für 25 bis 31 Tage (ab dem OP-Tag) angestrebt werden. Es kommt dadurch zu einer hochsignifikanten Reduktion aller VTE von 13,6 auf 5,9 % (relative Risikoreduktion 0,44) sowie der proximalen tiefen Venenthrombosen (TVT) von 4,7 % auf 1,0 % (entsprechend einer Risikoreduktion von 0,24). Es zeigte sich kein Unterschied bei den Blutungen.

VTE-Prophylaxe mit NMH bei großen orthopädischen Operationen (elektiver Hüft- oder Kniegelenksersatz, Hüftfraktur)

Bei diesen Eingriffen handelt es sich im Hinblick auf venöse Thromboembolien um Hochrisikoeingriffe, die ohne eine entsprechende medikamentöse Prophylaxe nicht durchführbar wären.

NMH bei großen orthopädischen Operationen

Auch bei dieser Indikation kann an der Wirksamkeit von NMH in der VTE-Prophylaxe kein Zweifel bestehen (WH Geerts et al 2008). NMH bewirken eine hochsignifikante Reduktion von TVT (gesamt/proximal) beim elektiven Hüftgelenksersatz von 42 % bis 57 %/15 % bis 36 % auf 13,7 %/3,4 %. Die Reduktion ist auch beim elektiven Kniegelenksersatz durch NMH hochsignifikant, es besteht aber eine wesentlich höhere Restthromboserate (TVT gesamt von 33 % in den NMH-Gruppen), wobei es sich vorwiegend um Unterschenkelvenenthrombosen handelt. Wesentlich ist bei den erwähnten großen orthopädischen Operationen eine entsprechend hohe Dosierung von NMH (3). In dieser Metaanalyse von 13 Studien zeigte sich, dass die Wirkung von NMH auf das VTE-Risiko streng korreliert ist zur NMH-Dosierung. Es sollte eine Dosis von 4.000 Einheiten oder mehr einmal täglich subkutan angestrebt werden. In Folge der beträchtlichen Restthromboserate trotz einer Prophylaxe mit VTE (15 % bis 33 % VTE-gesamt, 5 % bis 7 % proximale TVT) ist es verständlich, dass nach neueren Antithrombotika gesucht wurde. Vor allem der elektive Hüft- und Kniegelenksersatz sind besonders geeignete Indikationen für Studien mit einem neuen Antithrombotikum im Vergleich zu etablierten NMH (und hier vor allem Lovenox®).

Fondaparinux (Arixtra®) in der VTE-Prophylaxe bei großen orthopädischen Eingriffen und Hüftfraktur

In vier großen Phase-III-Studien (4) war Fondaparinux im Hinblick auf die Reduktion von venösen Thromboembolien signifikant wirksamer als NMH. Dementsprechend erhielt Fondaparinux bei diesen Indikationen (große orthopädische Operationen) ebenso wie NMH auch in den letzten ACCP-Guidelines (2008) das höchste „grading“ von 1A.

Neue direkt gegen einen Gerinnungsfaktor wirkende perorale Antithrombotika in der VTE-Prophylaxe bei elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz

Seit 2008 sind auch in Österreich zwei dieser neuen Substanzen für die VTE-Prophylaxe von Hüft- oder Kniegelenksersatz registriert. Der direkte Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) war gleich wirksam wie NMH in den Vergleichsgruppen. Der direkt gegen den Faktor Xa wirkende Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) war bei den Indikationen elektiver Hüft- oder Kniegelenksersatz signifikant wirksamer als NMH in den Vergleichsgruppen. Diese beiden neuen peroralen Substanzen sind (da erst 2008 zugelassen) noch nicht in den internationalen, aber auch nationalen guidelines berücksichtigt.

Verlängerte VTE-Prophylaxe nach H-TEP, K-TEP oder Hüftfraktur

Nach elektivem Hüftgelenksersatz ist die Notwendigkeit einer verlängerten VTE-Prophylaxe durch mehrere Studien gut abgesichert. Würde man keine medikamentöse VTE-Prophylaxe nach der Entlassung durchführen, käme es etwa bei jedem 5. Patienten zu einer venösen Thromboembolie. Die Empfehlung lautet daher ab dem Entlassungstag für etwa 3 Wochen die medikamentöse VTE-Prophylaxe fortzuführen. Es gibt hier vor allem gute Daten mit niedermolekularen Heparinen (ACCP-Guidelines 2008, Empfehlung 1A), aber auch für Fondaparinux (Empfehlung 1C). Weniger gut abgesichert ist die Empfehlung für eine verlängerte VTE-Prophylaxe nach elektivem Kniegelenksersatz. Dennoch besteht auch nach diesem operativen Eingriff nach der Entlassung ein erhöhtes VTE-Risiko, wenn dieses auch geringer ist als nach elektivem Hüftgelenksersatz (5). Basierend auf diesen Daten wird eine verlängerte VTE-Prophylaxe nach K-TEP in den Österreichischen Guidelines (2) zumindest optional (bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren für VTE) empfohlen. In den ACCP-Guidelines 2008 wird eine verlängerte Prophylaxe nach K-TEP mit NMH mit einem „grading“ von 1C bewertet, für Fondaparinux ebenfalls ein „grading“ von 1C. Für die Hüftfraktur liegen die besten Daten mit Fondaparinux vor, dementsprechend findet sich in den ACCP-Guidelines 2008 auch ein „grading“ von 1A. Für NMH wird eine Empfehlung von 1C ausgesprochen.

Medikamentöse VTE-Prophylaxe in der „konservativen“ Medizin

Seit der MEDENOX-Studie (6) kann an der Wirksamkeit von NMH bei bestimmten internistischen Indikationen (insbesondere schwere kardiale Dekompensation, schwere pulmonale Erkrankungen) kein Zweifel bestehen. Es ist aber wichtig zu betonen, dass nur von einer „Hochrisikodosierung“ (1 x tgl. 40 mg Lovenox® s.c.) ein positiver Effekt erwartet werden kann. Außer mit NMH konnte auch für Fondaparinux eine signifikante Senkung von VTE bei den erwähnten Indikationen im Vergleich zu Plazebo gezeigt werden.

Verlängerte VTE-Prophylaxe in der „konservativen“ Medizin

Wie lange eine medikamentöse VTE-Prophylaxe in der „konservativen“ Medizin sinnvoll ist, wurde zum 1. Mal in der EXCLAIM-Studie untersucht (7). Bei akut internistischen Erkrankungen (vergleichbar mit den Einschlusskriterien der MEDENOX-Studie) erhielten alle Patienten für etwa 10 Tage eine VTE-Prophylaxe mit 1 x tgl. 40 mg Lovenox®. Im Anschluss daran erfolgte eine Randomisierung, die Patienten erhielten entweder weiter für 28 Tage 1 x tgl. Lovenox® 40 mg s.c. oder aber ein Plazebo. In der Lovenox®-Gruppe traten hochsignifikant weniger VTE (asymptomatisch und symptomatisch) auf als in der Plazebo-Gruppe. Allerdings waren auch die (insgesamt wenigen) schweren Blutungen signifikant häufiger in der Lovenox®-Gruppe. Wie eine Subgruppenanalyse der Ergebnisse der EXCLAIM-Studie ergab, profitierten von dieser verlängerten VTE-Prophylaxe vor allem Patienten nach einem ischämischen Insult (signifikante relative Risikoreduktion um 75 %) sowie ältere Patienten über 75 Jahre (hochsignifikante relative Risikoreduktion um 63 %).

Schlussfolgerungen

Aufgrund zahlreicher Studien konnte somit in den letzten 20 Jahren gezeigt werden, dass niedermolekulare Heparine sowohl bei chirurgisch/orthopädischen Operationen mit hohem VTE-Risiko als auch in der „konservativen“ Medizin bei Patienten mit hohem VTE-Risiko (insbesondere schwer kardial dekompensierte Patienten oder schwere pulmonale Erkrankungen) eine signifikante Senkung des VTE-Risikos bewirken. Weiters konnte gezeigt werden, dass bei einigen wichtigen Indikationen (große orthopädische Operationen, Hüftfraktur, aber auch in der konservativen Medizin) eine verlängerte (über das Akutstadium hinausgehende) VTE-Prophylaxe sinnvoll und erforderlich ist. Eine Wirksamkeit zumindest bei einem Teil der erwähnten Indikationen konnte aber mittlerweilen auch für andere Antithrombotika gezeigt werden. Dies gilt etwa für Fondaparinux sowohl bei den großen orthopädischen Operationen (insbesondere nach Hüftfrakturen), aber auch in der internistischen Medizin.

 

Vielversprechende Ergebnisse (bisher beim elektiven Hüft- und Kniegelenksersatz) gibt es aber mittlerweile auch mit dem neuen peroralen, gegen einen Gerinnungsfaktor gerichteten Antithrombotika (Dabigatran = Pradaxa®, Rivaroxaban = Xarelto®). Mit diesen neuen Antithrombotika gibt es auch vielversprechende Ergebnisse in der verlängerten VTE-Prophylaxe nach H-TEP.

Herwig Niessner, Wiener Neustadt, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 6/2009

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