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Innere Medizin 9. Juli 2009

Ein Blick in die Zukunft – Blutjunge Wirkstoffe: Tamaris-Studie – Update

Therapeutische Angiogenese zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit?

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist eine häufige Krankheit, je nach untersuchter Population geht man von einer Prävalenz von 3–30 % aus (1). Die Einteilung der pAVK erfolgt nach dem klinischen Schweregrad in Fontaine-Stadien I–IV. Die klinisch asymptomatische pAVK (Fontaine-Stadium I) ist mit 70–80 % am häufigsten und ist charakterisiert durch einen Knöchel/Arm Index < 0,9 (Verhältnis des arteriellen Verschlussdrucks der Knöchelarterien zum Verschlussdruck der A. brachialis; engl. ankle/brachial index, ABI). Das Fontaine-Stadium II (10–20 % der Patienten mit pAVK) zeichnet sich durch Claudicatio intermittens aus, das sind belastungsabhängige Schmerzen der unteren Extremität, die in Ruhe nach kurzer Zeit sistieren. Bei einem geringen Prozentsatz (3–5 %) der pAVK-Patienten kann es auch zur kritischen Extremitätenischämie (engl. critical limb ischemia, CLI) mit Ruheschmerzen (Fontaine-Stadium III) oder Ulzera und Nekrosen (Fontaine-Stadium IV) kommen. Man schätzt die Inzidenz dieser Erkrankung auf etwa 500–1000 pro 1 Million. Diabetes ist durch den Befall der Unterschenkelarterien eine der Hauptursache für die Entwicklung einer CLI, somit ist mit der stark steigenden Inzidenz des Diabetes mellitus auch mit einer Zunahme der CLI zu erwarten (1). Als konservative Therapie steht bisher vor allem die Gabe von Prostaglandinen zur Verfügung. Die Prognose der CLI ist trotz verbesserter chirurgischer und interventioneller Techniken, wie krurale Bypässe oder perkutane transluminale Angioplastie (PTA) auch im Bereich der Unterschenkelarterien, nach wie vor nicht zufriedenstellend. Ein Jahr nach Diagnosestellung leben nur mehr 45 % der Patienten ohne Amputation, eine effektive Revaskularisation mit weitgehendem Abklingen der Symptome gelingt nur in 25 % der Patienten (1). Zusätzliche Therapieoptionen sind bei dieser Erkrankung deshalb dringend notwendig.

Grundlagenforschung

Die Neubildung von Blutgefäßen kann durch Aussprossung von Kapillaren aus dem bereits bestehenden Kapillarbeet (Angiogenese) oder durch im Blut zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen (Vaskulogenese) erfolgen (2). Es gibt eine Reihe von Faktoren, die Angiogenese und Vaskulogenese induzieren, am besten charakterisiert sind der vascular endothelial growth factor (VEGF) und Vertreter der Familie der fibroblast growth factors (FGF). In Tiermodellen der Extremiätenischämie konnte durch Behandlung mit diesen Faktoren eine Besserung der Durchblutung und eine Zunahme der Blutgefäßdichte gezeigt werden. Dabei zeigte sich, dass die Applikation dieser Faktoren mittels gentherapeutischer Vektoren wie Plasmide oder Adenoviren der Gabe des entsprechenden Proteins überlegen war. Diese Beobachtung ist wohl dadurch zu erklären, dass gentherapeutische Vektoren eine länger dauernde Expression des jeweiligen Wachstumsfaktors ermöglichen.

Therapeutische Angiogenese – klinische Studien bei pAVK

Aufgrund der positiven Daten in den tierexperimentiellen Untersuchungen wurde das Therapiekonzept der therapeutischen Angiogenese auch bei Patienten mit schwerer pAVK und koronarer Herzkrankheit angewandt. Während die ersten Phase-1-Studien mit angiogenetischen Faktoren zur Behandlung der pAVK sehr Erfolg versprechend waren, zeigten Phase-II-Studien bei Patienten mit Claudicatio intermittens nicht die erhoffte Wirkung (siehe Zusammenfassung der Studien mit angiogenetischen Faktoren bei Patienten mit pAVK im Review von S. Nikol, 2008 [3]). Offensichtlich sprechen vor allem Patienten mit kritischer Extremitätenischämie auf die Behandlung an, wobei gentherapeutische Vektoren einen Vorteil zu haben scheinen. Es liegen nun mehrere Plazebo-kontrollierte Studien vor, bei denen angiogenetische Faktoren als Gentherapie bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie einen Benefit zeigten (Tab. 1). So konnte insbesondere in der TALISMAN-Studie eine Reduktion der Amputationshäufigkeit nachgewiesen werden. Bezüglich potentieller Nebenwirkungen ergaben die durchgeführten Studien bisher keinen Hinweis auf verstärkte Inzidenz an Tumorerkrankungen oder an proliferativer Retinopathie (4).

Ausblick

In Zukunft wird mit zunehmender Lebenserwartung und Zunahme von Erkrankungen wie dem Diabetes mellitus auch die Häufigkeit von kardiovaskulären Erkrankungen wie der pAVK zunehmen. Insbesonders für Patienten mit chronisch kritischer Extremitätenischämie, die keine Therapieoption für eine Revaskularisation mehr haben, könnte die therapeutische Angiogenese mit Gefäßwachstumsfaktoren eine mögliche neue Therapieform darstellen, um Amputationsgefahr und Mortalität zu senken. Derzeit ist eine große Phase-III-Studie in Durchführung (TAMARIS), die die Wirksamkeit der Gentherapie mit FGF-1 bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie auf Amputationshäufigkeit und Mortalität als primären Endpunkt untersucht (3).

 

Falls diese Studie positiv ausfällt, könnte man Patienten mit kritischer Extremitätenischämie eine neue, Erfolg versprechende Therapie anbieten.

Literatur

 

 

1. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al (2007) Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 33 (Suppl 1): S1-S75

2. Carmeliet P (2000) Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6: 389-395

3. Nikol S (2008) Gene therapy of cardiovascular disease. Curr Opin Mol Ther 10: 479-492

4. Tongers J, Roncalli JG, Losordo DW (2008) Therapeutic angiogenesis for critical limb ischemia: microvascular therapies coming of age. Circulation 118: 9-16

5. Kusumanto YH, van Weel V, Mulder NH, et al (2006) Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial. Hum Gene Ther 17: 683-691

6. Nikol S, Baumgartner I, Van Belle E, et al (2008) Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia. Mol Ther 16: 972-978

7. Powell RJ, Simons M, Mendelsohn FO, et al (2008) Results of a double-blind, placebo-controlled study to assess the safety of intramuscular injection of hepatocyte growth factor plasmid to improve limb perfusion in patients with critical limb ischemia. Circulation 118: 58-65

Tab. 1: Therapeutische Angiogenese – größere Plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studien (Plasmid-Gentherapie, intramuskulär) bei kritischer Extremitätenischämie
StudieFaktorPatientenzahlEffekt
Groningen
Kusumanto et al. 2006 (5)
VEGF-165 54 Besserung Ulzera und Knöchel/Arm-Index
TALISMAN
Nikol et al. 2008 (6)
FGF-1 112 Reduktion der Amputationshäufigkeit
HGF-STAT
Powell et al. 2008 (7)
HGF 106 Besserung des transkutanen Sauerstoffpartialdrucks
FGF-1 = fibroblast growth factor-1; HGF = hepatocyte growth factor; VEGF-165 = vascular endothelial growth factor-165
Zum Autor
Ao. Univ.-Prof. Dr. Rudolf Kirchmair
Universitätsklinik für Innere Medizin I, Angiologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-23317
E-Mail:

Rudolf Kirchmair, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Angiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 6/2009

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