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Legende: N Engl J Med 2001; 345: 494-502
Abb. 1: Clopidogrel bei NSTE-ACS – CURE
Legende: Lancet 2005, 366: 1607-1621

Abb. 2: Clopidogrel bei STEMI – COMMIT

 
Innere Medizin 9. Juli 2009

Einsatz von Clopidogrel in der Kardiologie

Ein einziges Medikament kann Therapie einer ganzen Fachrichtung verändern

Die Langzeittherapie mit oralen Thrombozytenaggregationshemmern ist eine wesentliche Säule in der Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS). Die Empfehlung zur dualen Plättchenhemmung mit Clopidogrel plus ASS wurde erstmals 2001 auf dem Europäischen Kardiologenkongress in Stockholm ausgesprochen. Sie basierte auf den Ergebnissen der CURE-Studie, nach deren Publikation die Guidelines der internationalen Fachgesellschaften (ESC und ACC/AHA) zügig überarbeitet werden mussten. Heute wird die Gabe von Clopidogrel bei allen Formen des akuten Koronarsyndroms offiziell empfohlen.

Instabile Angina und NSTEMI

In der CURE-Studie, in der an 12.500 NSTE-ACS-Patienten Clopidogrel plus ASS mit Plazebo plus ASS verglichen wurde, reduzierte die zusätzliche Gabe von Clopidogrel den kombinierten Endpunkt Myokardinfarkt, Schlaganfall bzw. Tod relativ um 20 % nach 12 Monaten (p < 0,00009) (Abb. 1) (1). Der günstige Effekt war nicht nur unabhängig davon, mit welchen anderen Medikamenten die Patienten behandelt worden waren (Heparin, ACE-Hemmer, Betablocker, Nitrate, Kalziumantagonisten, Lipidsenker). Er war auch unabhängig von der individuellen Krankengeschichte der Patienten (+/- Diabetes, +/-Hypertonie, +/- erhöhte Herz-enzyme, +/- EKG-Veränderungen). Die PCI-CURE-Studie zeigte zudem, dass Patienten, die eine Koronarintervention – mit oder ohne Stent –hatten, ebenso signifikant profitierten (2). Aufgrund der CURE-Ergebnisse wurde Clopidogrel zur Behandlung von NSTEMI und instabiler Angina pectoris zugelassen.

COMMIT und CLARITY

Es folgten die beiden Studien COMMIT und CLARITY-TIMI 28, welche die Grundlage für die Zulassungserweiterung von Clopidogrel für den ST-Hebungsinfarkt waren (3, 4). In der COMMIT-Studie mit 46.000 Patienten zeigte sich bereits nach 28 Tagen eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 7 % im Vergleich zu Plazebo (jeweils in Kombination mit ASS). Das relative Risiko für den kombinierten primären Endpunkt Myokardinfarkt, Insult oder Tod verringerte sich um signifikante 9 % (p = 0,002) (Abb. 2). Insbesondere profitierten jene Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Schmerzbeginn in die Studie eingeschlossen wurden.

In der CLARITY-TIMI 28-Studie mit 3.491 Patienten reduzierte Clopidogrel (zusätzlich zur Standardmedikation inklusive ASS) die Wahrscheinlichkeit für den kombinierten Endpunkt verschlossenes Infarktgefäß, neuerlicher Herzinfarkt oder Tod nach 8 Tagen signifikant um 36 % (15,0 % versus 21,7 %; p < 0,001). Bezüglich des kombinierten Endpunktes CV-Tod, Myokardinfarkt oder Notfallrevaskularisation nach 30 Tagen schnitt die Clopidogrel-Gruppe ebenfalls signifikant besser ab, entsprechend einer Reduktion des relativen Risikos um 20 % (p = 0,03). Die Rate schwerer Blutungen sowie intrakranieller Blutungen war in den Behandlungsgruppen beider Studien vergleichbar.

Aufgrund der überzeugenden Datenlage hat die duale Plättchenhemmung mit Clopidogrel und ASS in den Behandlungsleitlinien für das akute Koronarsyndrom heute bedeutenden Stellenwert. Sowohl bei Patienten mit als auch ohne ST-Streckenhebung soll so früh wie möglich eine duale Therapie eingeleitet und bis zu einem Jahr fortgeführt werden. Diese Empfehlung ist unabhängig von der Art der initialen Reperfusionsstrategie.

Vorhofflimmern

Ein viel diskutiertes Einsatzgebiet von Clopidogrel ist auch die Insultprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern. Ziel dabei ist es, den Patienten eine wirksame, aber leichter handhabbare Alternative zur oralen Antikoagulation anzubieten. Vor allem für Patienten, die für eine orale Antikoagulation nicht in Betracht kommen, könnte die duale Aggregationshemmung einen Vorteil gegenüber einer ASS-Monotherapie bieten. Untersucht wurde dieser Ansatz in der ACTIVE A-Studie (5). In die randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Studie waren 7.554 Patienten eingeschlossen, die sich nicht für eine orale Antikoagulation qualifizierten (ärztliche Bedenken oder klare Ablehnung des Patienten). Die Studienmedikation bestand aus Clopidogrel plus ASS oder Plazebo plus ASS. Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Insult, Myokardinfarkt, systemische Embolie außerhalb des ZNS oder vaskulärer Tod. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion des relativen Risikos um 11 % gegenüber Plazebo (6,8 % versus 7,6 %, p = 0,01). Die Inzidenz von Schlaganfällen wurde durch Clopidogrel um signifikante 28 % verringert (p = 0,00002). Seitens der Sicherheit kam es zu einer geringen Zunahme von Blutungskomplikationen. Eine Aufnahme von Clopidogrel in die Leitlinien zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern, die sich für eine orale Antikoagulation nicht qualifizieren, ist nun zu überdenken.

 

Bei allen anderen Patienten mit Vorhofflimmern und zumindest einem zusätzlichen Faktor für ein erhöhtes thromboembolisches Risiko ist die orale Antikoagulation weiterhin Goldstandard. Die randomisierte, plazebo-kontrollierte ACTIVE-W-Studie, die ein allgemeines Patientenkollektiv untersuchte, musste vorzeitig gestoppt werden, nachdem in den Zwischenergebnissen ein eindeutiger Vorteil der oralen Antikoagulation gegenüber der dualen Plättchenhemmung erkennbar war (6).

Fazit

Überblickt man die umfassende Datenlage ist Clopidogrel ein eindrucksvolles Beispiel dafür, wie sehr ein einziges Medikament die Therapie einer ganzen Fachrichtung verändern kann. Das große Studienprogramm mit konsistenten Ergebnissen hat die kardiologische Therapie in fast allen Bereichen revolutioniert.

Literatur

 

 

1. N Engl J Med 2001; 345: 494-502

2. Lancet 2001; 358: 527-533

3. Lancet 2005; 366: 1607-1621

4. N Engl J Med 2005; 352: 1179-1189

5. N Engl J Med 2009; online Publikation 31. März

6. Lancet 2006; 367: 1903-1912

Zum Autor
Univ.-Prof. Dr. Harald Darius
Klinik für Innere Medizin
Kardiologie und konservative Intensivmedizin
Vivantes Klinikum Berlin-Neuköln
Klinik für Innere Medizin
Fax: ++49/30/130 14-2404
E-Mail:

Harald Darius, Kardiologie und konservative Intensivmedizin, Klinik für Innere Medizin, Vivantes Klinikum Berlin-Neuköln, Berlin, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 6/2009

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