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Innere Medizin 3. September 2008

Reflux und Barrett: Was gibt es Neues?

Obwohl in Zentraleuropa das Barrett-Karzinom immer noch zu den seltenen Tumoren im Gastrointestinaltrakt zählt, ist es wegen seiner potenziellen Gefahr einer malignen Entartung eine gefürchtete Komplikation der Refluxösophagitis. Die Diagnose „Barrett-Schleimhaut“ wird histologisch gestellt und basiert auf einer Zylinderepithelmetaplasie mit integrierten Becherzellen.

 Endoskopie
Endoskopie eines ulzerierten Barrett-Adenokarzinoms mit Infiltration des angrenzenden Plattenepithels.

Foto: Herr PD Dr. S. Mühldorfer, Klinikum Bayreuth

Eine Routine-Biopsie bei klassischer gastroösophagealer Refluxkrankheit aus dem Ösophagus korreliert laut Literaturangaben schlecht mit der Endoskopie und wird deshalb für nicht notwendig erachtet. Biopsien sind nur dann indiziert, wenn der Befund ungewöhnlich ist und nicht das klassische Bild einer Refluxösophagitis vorliegt oder wenn der Verdacht auf eine Neoplasie besteht. Angemerkt sei jedoch, dass eine Biopsie und die damit verbundene histopathologische Diagnose immer auch eine Form einer rechtlichen Absicherung darstellt.
Endoskopisch gibt es bei der klassischen Refluxkrankheit nur zwei Zustände: mit (unabhängig davon, wie ausgeprägt) oder ohne endoskopisch sichtbare Veränderungen („mucosal break“). Sind keine Läsionen sichtbar, dann liegt definitionsgemäß eine endoskopisch negative Refluxkrankheit vor. Dies ist bei der Mehrzahl der Betroffenen der Fall. Mit der verbesserten endoskopischen Technik (hoch auflösende Videoendosko-pe, Zoom-Endoskope, konfokale Laserendoskope) sind auch zahlreiche sogenannte minimale Läsionen beschrieben worden, die noch nicht die Definition eines „mucosal breaks“ erfüllen. Diese Läsionen stellen jeweils einen Ausschnitt aus der Dynamik zwischen Epithelschädigung und Regeneration dar.
Es gibt keinen Marker oder eine Kombination von Markern, die die Diagnose einer Refluxkrankheit allein auf histologischer Ebene verlässlich stellen lässt, da die feingeweblichen Veränderungen relativ unspezifisch sind. Vergleichsweise häufig findet sich jedoch eine Kombination aus epithelialer Hyperregeneration (mit Verbreiterung der Basalzelllagen und Verlängerung der Stromapapillen) und Aufweitung parabasaler Interzellularspalten („Spongiose“).

Lokalisation der Läsionen bei Refluxkrankheit

Neuere Studien konnten eine Präferenz ösophagealer Läsionen um die rechte Ösophaguswandung (kleine Kurvatur des Magens) zeigen. Neben individuellen Unterschieden könnte die asymmetrische Struktur des unteren Ösophagussphinkters für diese Häufung der Läsionen verantwortlich sein. So ist der untere Ösophagussphinkter ein kompliziertes Geflecht unterschiedlich ausgerichteter Muskelfasern, die zu einem klappenartigen Mechanismus führen. Diese „Klappe“ ist an der kleinen Kurvatur (rechte Ösophagusseite) geöffnet und man sollte hier daher die höchste Säurebelastung erwarten.
Eine besondere klinische Bedeutung hat dies in jenen Fällen, in denen bioptisch eine Neoplasie diagnostiziert, jedoch endoskopisch keine suspekten Herde beschrieben wurden. Hier sollte man bei der Kontrolle besonders an der rechten Ösophaguswandung nach diesen Neoplasien suchen und entsprechend repräsentative Biopsien entnehmen.

Indikation zur Fundoplikatio

Sollte sich die Häufung von Läsionen um die rechte Ösophaguswandung in anderen Studien bestätigen, ist zu überlegen, ob die bislang des öfteren kritisier-
ten Verfahren zur „Modifikation“ des unteren Ösophagussphinkters (Fundoplikatio, lokal endoskopische Verfahren) nicht allesamt an der „falschen“ Stelle ansetzen und so das in einigen Fällen unbefriedigende Langzeitergebnis erklärt werden könnte. Betont sei aber, dass bestimmte Gruppen von Patienten von einer Fundoplika-tio profitieren, beispielsweise sind dies Patienten mit hohem Volumenreflux. Eine generelle Indikation zur Fundoplikatio zur Therapie der Refluxkrankheit ist abzulehnen. Ebenso sind Konzepte abzulehnen, die simplifizierend davon ausgehen, dass jede Form einer Kardiaschleimhaut eine refluxbedingte Metaplasie darstelle und diese Folge eines sogenannten „end stage dilated esophagus“ sei, welcher dann durch Fundoplikatio therapiert werden könne.

Entwicklung und Definition der Barrett-Schleimhaut

Eine Kardiaschleimhaut ist eine Art Übergangsepithel der Magenkorpusschleimhaut zum Plattenepithel des Ösophagus. Die Länge variiert individuell und kann von wenigen Millimetern bis in den Zentimeterbereich reichen. Eine Kardiaschleimhaut lässt sich bereits bei Föten nachweisen, darüber hinaus bei Menschen mit und ohne Refluxkrankheit jeden Alters und auch bei Tieren.

Grundsätzlich richtig ist je-doch, dass eine Refluxkrankheit

bei einem Teil der Betroffenen zu einer Zylinderepithelmetaplasie des distalen Ösophagus führen kann. Diese Zylinderepithelmetaplasien entstehen wahrscheinlich bereits im Kindesalter in Form kardiaartiger Schleimhautinseln oder -zungen. Im Laufe des Lebens entstehen nach Defektheilung bei rezidivierenden Schädigungen Becherzellen innerhalb dieser Zylinderepithelmetaplasie. Durch den Schleim der Becherzellen wird das Epithel resistenter gegen den sauren Reflux. Sind Becherzellen vorhanden, wird in allen Ländern bis auf Japan und England diese Schleimhaut als Barrett-Schleimhaut bezeichnet. In England und Japan wird jede Zylindermetaplasie des distalen Ösophagus als Barrett-Schleimhaut definiert.
Das Problem der Barrett-Schleimhaut liegt darin begründet, dass eine Entartungswahrscheinlichkeit von 0,5 Prozent pro Jahr besteht. Dieses Risiko unterliegt allerdings regionalen Schwankungen mit höheren Entartungsraten in Schottland. In Zentraleuropa zählt das Barrett-Karzinom immer noch zu den seltenen Tumoren im Gastrointestinaltrakt. In Deutschland wird im Jahr bei 66.000 Patienten ein Kolonkarzinom und bei 25.000 ein Magenkarzinom, aber nur bei zirka 2.500 (geschätzt) ein Barrett-Karzinom diagnostiziert.
In der Pathogenese des Barrett-Adenokarzinoms deutet einiges darauf hin, dass der Nachweis von Becherzellen im Rahmen einer Zylinderepithelmetaplasie des Ösophagus in der Vergangenheit „überbewertet“ worden ist. Eine Becherzelle ist eine sehr hoch differenzierte Zelle, die sich nicht weiter entwickeln kann. Neoplasien entstehen jedoch immer aus weniger differenzierten Vorstufen. Dies ist ein Grund, warum die Anzahl der Becherzellen in Barrett-Neoplasien oft stark vermindert ist. Genau wie im Magen weisen Becherzellen jedoch auf schon vorhandenen Schleimhautschädigungen hin und da derartige Schädigungen vermehrt bei Patienten mit Karzinomen gefunden worden sind, geht man davon aus, dass Becherzellen im Ösophagus genau wie im Magen ein paraneoplastisches Phänomen darstellen, jedoch keine präneoplastische Läsion per se.

Bessere Prognose in Überwachungsprogrammen

Mindestens 85 Prozent aller Barrett-Neoplasien werden im Rahmen der ersten Endoskopie (oft aus anderem Grund indiziert) festgestellt und nicht innerhalb von Überwachungsprogrammen. Die Prognose eines während regelmäßiger Überwachung diagnostizierten Barrett-Karzinoms ist jedoch besser als außerhalb derartiger Programme, da es sich bei diesen Tumoren, weil frühzeitiger entdeckt, fast immer um endoskopisch therapierbare Frühkarzinome mit exzellenter Prognose handelt und so eine Operation in den allermeisten Fällen vermieden werden kann. Die Domäne der Chirurgie im Rahmen des interdisziplinären Behandlungskonzeptes liegt nämlich in der Entfernung des Lymphabflussgebietes. Bei Frühkarzinomen, die sich auf die Mukosa beschränken, ist aber dieses Gebiet nicht betroffen und somit eine Entfernung für derartige Tumore nicht notwendig.
Es lassen sich Gruppen mit hohem und niedrigem Metastasierungsrisiko identifizieren. Damit kann die Therapieentscheidung zwischen lokaler endoskopischer Resektion versus chirurgischer Operation getroffen werden. Große klinische Bedeutung hat die Tiefeninfiltration des Tumors. Sonographie und Computertomograpfie können diese nicht in allen Fällen sicher bestimmen, deshalb ist es die Aufgabe der Pathologie, die Tiefeninfiltration möglichst genau anzugeben.

Prognostische Faktoren

Traditionell wird das Barrett-Karzinom wie das Magen- und Duodenalkarzinom in ein Karzinom mit Mukosainfiltration (Frühkarzinom vom Mukosatyp) oder Submukosa (Frühkarzinom vom Submukosatyp) unterteilt. Problematisch bei der Barrett-Schleimhaut ist die doppelt angelegte Muscularis mucosae. Der Grund für diese Beobachtung ist nicht klar. Die Problematik dieser Veränderung besteht nun darin, dass es erschwert sein kann, den Beginn der Submukosa sicher zu bestimmen. Dies hat jedoch Einfluss auf die Abschätzung des Metastasierungsrisikos. Aus diesem Grund haben wir vor einigen Jahren begonnen, die Invasionstiefe der Barrett-Frühkarzinome vom Mukosatyp in vier Formen bzw. Stufen zu unterteilen:

  • m1 mit Infiltration der Mukosa,
  • m2 mit Infiltration der oberen (luminalen) Muscularis mucosae,
  • m3 mit Infiltration des Stromas zwischen oberer und unterer Muscularis mucosae sowie
  • m4 mit Infiltration der unteren (tiefen) Muscularis mucosae.
  • Neben der Infiltrationstiefe haben sich noch viele weitere prognostische Faktoren etabliert. Als Faktoren für ein geringes Metastasierungsrisiko gelten:
  • Differenzierung G1 oder G2,
  • keine Lymphgefäßeinbrüche,
  • keine oder nur geringe Dissoziation der Tumorzellen an der Invasionsfront,
  • Tumor auf die Mukosa beschränkt oder initiale Infiltration der Submukosa,
  • horizontaler (lateraler) Tumordurchmesser < zwei Zentimeter.
  • Hohes Krebsrisiko

    Falls jedoch Risikofaktoren wie Lymphgefäßeinbrüche, eine schlechte Differenzierung oder eine breite Infiltration der Submukosa vorliegen, ergibt sich ein hohes Metastasierungsrisiko. In derartigen Fällen wird in der Regel – OP-Fähigkeit vorausgesetzt – eine chirurgische Operation durchgeführt.
    Die Beantwortung der Frage, ob ein Kardia- oder ein Barrett-Karzinom vorliegt, kann schwierig sein. Ein Barrett-Karzinom ist wahrscheinlicher, wenn im Randbereich eine nichtneoplastische Barrett-Schleimhaut vorliegt und der Magen keine HP (Helicobacter pylori)-Gastritis zeigt. Nach der gültigen WHO-Klassifikation sollen alle Tumoren, die den gastroösophagealen Übergang erreichen, als Tumoren des gastroösophagealen Übergangs bezeichnet werden, unabhängig von der Hauptmasse des Tumors. Plattenepithelkarzinome sind von dieser Regelung ausgenommen.

    Fazit

    Biopsien bei Refluxkrankeit sind immer zwingend notwendig, wenn der Befund von der klassischen Refluxkrankheit abweicht oder ein Malignitätsverdacht besteht. Besonders häufig finden sich Läsionen an der rechten Ösophaguswandung. Die Barrett-Schleimhaut entsteht wahrscheinlich in einem Mehrschritt-Prozess aus kardiaartiger Schleimhaut. Barrett-Neoplasien sind selten und kön-nen im Frühstadium endoskopisch therapiert werden. Eine Operation ist nicht immer erforderlich.

    PD Dr. Michael Vieth ist am Institut für Pathologie, Klinikum Bayreuth, tätig und Doz. Dr. Cord Langner am Institut für Pathologie der Medizinischen Universität Graz

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