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Innere Medizin 7. Mai 2008

50 Jahre nach Contergan – kann das heute noch passieren?

 Prof. Dr. Eckhard Beubler
Um es vorwegzunehmen: Eine Arzneimittelkatastrophe, wie sie nach der Zulassung von Thalidomid (Contergan)als Schlafmittel eingetreten ist und bei der etwa 4.000 Fälle von Extremitätenmissbildungen nach Einnahme von Thalidomid in der Schwangerschaft beobachtet wurden, ist heute auszuschließen.
Die wichtigsten Ursachen für angeborene Entwicklungsstörungen des Menschen, die bei etwa drei bis sechs von 100 Kindern zu Fehlbildungen führen, lassen sich einteilen in etwa 50 Prozent polygenetische Ursachen, 30 bis 70 Prozent unbekannte Ursachen und etwa drei Prozent mütterliche Erkrankungen. Bei chemischen Ursachen, die mit einem Anteil von etwa zwei bis vier Prozent an angeborenen Fehlbildungen beteiligt sind, steht Alkohol an der Spitze. Zu diesen chemischen Ursachen werden auch Drogen, Rauchen, andere Schadstoffe und Arzneimittel gezählt. Von den zahlreichen Arzneimitteln, die in den letzten Jahrzehnten zugelassen wurden, sind nur wenige als embryo- oder fetotoxisch erkannt worden. Dazu gehören die Retinoide, einige Epileptika, antineoplastische Verbindungen und Glucocorticoide (Liste nicht komplett). Die meisten Arzneimittel sind hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit in der Schwangerschaft nicht ausreichend untersucht, und deshalb findet sich häufig in der Fachinformation die Anwendung in der Schwangerschaft als Kontraindikation. Eine versehentliche Anwendung solcher Arzneimittel in Unkenntnis einer bereits bestehenden Schwangerschaft muss sorgfältig überprüft werden, aber in den meisten Fällen kann man von einem Schwangerschaftsabbruch Abstand nehmen. Dasselbe gilt für Arzneitherapien, die während einer Schwangerschaft unumgänglich notwendig werden, zumal eine Nichtbehandlung für das werdende Leben unter Umständen schädlicher ist als die kurzfristige Anwendung wirksamer Arzneimittel. Es bleibt ein Balanceakt, bei dem Daten aus Tierversuchen einerseits und anekdotische Berichte andererseits herangezogen werden, um dann die weiteren Maßnahmen zu bestimmen.
Neue Arzneimittel unterliegen heute einer ausführlichen reproduktionstoxikologischen Untersuchung, die, wäre sie bei Thalidomid bereits zur Anwendung gekommen, diese Katastrophe hätte verhindern können. So sind beispielsweise die Retinoide schon im Vorfeld der Entwicklung als teratogen erkannt worden und gelten heute als streng kontraindiziert in der Schwangerschaft. Dass ein neues Arzneimittel alle Kontrollen hinsichtlich seiner teratogenen Eigenschaften unentdeckt passieren kann und dann beim Menschen zu Fehlbildungen führt, ist zwar nicht hundertprozentig auszuschließen, jedoch in hohem Maße unwahrscheinlich. Dazu kommt, dass Thalidomid fatalerweise bereits durch einmalige Einnahme in einem relativ schmalen Fenster zwischen dem 21. und dem 40. Embryonalentwicklungstag die bekannten Extremitätenfehlbildungen verursachen konnte. Ein derartiges „gezieltes“ Fehlbildungspotenzial ist auch in Zukunft nicht vorhersehbar, eine Katastrophe, wie sie mit Contergan jedoch passiert ist, ist mit den heutigen Überwachungsmethoden auszuschließen.
In klinische Studien vor der Zulassung werden heute durchschnittlich 1.000 bis 10.000 Probanden bzw. Patienten eingeschlossen. Seltene unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) unter einer Häufigkeit von 1 zu 1.000 können daher vor der Zulassung nicht entdeckt werden. Die Arzneimittelüberwachung nach der Zulassung wird international heute als Pharmakovigilanz bezeichnet. Kasuistiken, Kohortenstudien und Fallkontrollstudien werden herangezogen, um schwerwiegende UAWs aufzudecken. Die EMEA hat mittlerweile ein beeindruckendes Netzwerk zur Aufdeckung schwerwiegender UAWs für Arzneimittel aus der EU, aber auch für Arzneimittel aus nicht EU-Ländern aufgebaut. Letztlich hängt es aber nach wie vor von der Disziplin des verordnenden Arztes ab, UAWs weiterzugeben und so arzneimittelbedingte Schäden zu mimimieren.
Leider ist die „Meldekultur“ für UAWs in Österreich nicht wirklich verankert. Andere europäische Länder sind hier wesentlich disziplinierter, und österreichische Patienten können letztlich von dieser Disziplin mitprofitieren. Unabhängig von spontanen Einzelfallmeldungen ist der Arzneimittelhersteller heute verpflichtet, regelmäßig, und zwar halbjährlich in den ersten zwei Jahren nach der Zulassung und jährlich in den darauffolgenden Jahren sowie danach alle fünf Jahre, aktuelle Berichte zur Sicherheit des Arzneimittels bei der EMEA einzureichen. Die Berichte werden als Periodic Safety Update Reports (PSURs) bezeichnet. Krisenpläne, an denen alle zuständigen Einrichtungen beteiligt sind, können bei ernster Gefahr für bestimmte Patienten unverzüglich die Angehörigen der Heilberufe in der europäischen Union informieren und so überraschend auftretende Schäden minimieren.

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