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Den Tumor schmelzen wie Butter in der Sonne

Nicht nur post- sondern auch prämenopausale Brustkrebspatientinnen profitieren von einer adjuvanten Behandlung mit einem Aromatasehemmer. Auch in der neoadjuvanten Therapie, also der Behandlung vor einer Tumorresektion, zur Verkleinerung des Tumors, finden Aromatasehemmer zunehmend Eingang.

Die endokrine Therapie ist eine systemisch angewandte Hemmung des Wachstums von hormonrezeptorpositiven Brustkrebszellen. Die Angriffspunkte sind unterschiedlich: GnRH-Analoga setzen in der Hypophyse an, Aromatasehemmer wirken vor Ort in der Brustkrebszellen. Dort besetzen sie jene Rezeptoren, die sonst von Östrogen besetzt werden und das Wachstum der Krebszellen stimulieren. Damit „hungern sie den Tumor aus“, so Prof. Dr. Ernst Kubista. Im Gespräch mit der ÄRZTE WOCHE erläutert der Vorstand der Klinischen Abteilung für spezielle Gynäkologie an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde, AKH Wien, Einsatzmöglichkeiten, Therapieerfolge und mögliche Nebenwirkungen von Aromatasehemmern in der Behandlung des Mammakarzinoms.

Wann ist eine endokrine Therapie des Mammakarzinoms indiziert?
Kubista: Eine endokrine Therapie des Mammakarzinoms kommt immer dann zum Einsatz, wenn ein hormonrezeptorpositiver Befund erhoben worden ist. Das ist in der Mehrzahl der Brustkrebserkrankungen der Fall: 70 Prozent aller postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs weisen ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom auf, bei den prämenopausalen Frauen sind es immer noch rund 50 Prozent.

Unter welchen Umständen werden Aromatasehemmer im neoadjuvanten Setting eingesetzt?
Kubista: Neoadjuvant setzen wir Aromatasehemmer bei hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom dann ein, wenn der Tumor für eine operative Entfernung zu groß ist. Der Vorteil einer neoadjuvanten Therapie besteht darin, dass wir die Wirksamkeit dieser Behandlung deutlich verfolgen können: Der Tumor schmilzt wie die Butter in der Sonne. Die Tumorausbreitung wird mit einer solchen Behandlung ebenfalls erfolgreich unterdrückt. Auch wenn die Patientin schon sehr alt ist, wird in erster Linie versucht, den Tumor mit einer neo- adjuvanten Aromatasehemmertherapie zu verkleinern und die Bildung von Mikrometastasen zu verhindern. Der neoadjuvante Einsatz von Aromatasehemmern ist insgesamt eher eine Behandlung für die ältere Patientin, die man nicht mehr dem Risiko einer Operation unter Allgemeina nästhesie aussetzen will oder kann.

Welche Substanzen kommen in der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms zum Einsatz?
Kubista: Hier müssen wir zwischen der prä- und der postmenopausalen Mammakarzinompatientin unterscheiden: In der Therapie der prämenopausalen Patientin ist die Behandlung mit GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen für fünf Jahre derzeit noch state of the art. In Studien wird derzeit überprüft, ob eine Kombination GnRH-Analogon plus Aromatasehemmer eine Therapieoption darstellt. Bei der prämenopausalen Frau kontraindiziert ist die Monotherapie mit Aromatasehemmern. Die GNRH-Analoga hemmen die Produktion des luteinisierenden und Follikelstimulierenden Hormons aus der Hypophyse und stoppen so die Östrogenproduktion im Ovar. In der adjuvanten Behandlung der postmenopausalen Brustkrebspatientin findet seit vielen Jahren Tamoxifen Anwendung, eine Behandlung, die langsam von den Aramatosehemmern abgelöst wird. Drei Substanzen sind derzeit am Markt: Anastrozol (Arimidex®), Letrozol (Femara®) und Exemastan (Aromasin®).

Welche Voraussetzungen müssen geschaffen werden, damit auch prämenopausale Patientinnen von einer endokrinen Therapie profitieren können?
Kubista: Wie bereits erwähnt, muss die Östrogenproduktion der Patientinnen unterdrückt werden, um das Zellwachstum zu verlangsamen. State of the Art ist seit vielen Jahren die Kombination von GnRH- Analoga mit Tamoxifen. Für diese wirksame Therapieoption haben wir heute Studiendaten mit vielen Tausend Patientinnen. Derzeit auch in Österreich laufende Studien überprüfen den Einsatz von GnRH-Analoga plus Aromatasehemmer. Erste Ergebnisse deuten auf eine positive Wirkung dieser Kombination. Die Ergebnisse dieser Studie erwarten wir in eineinhalb bis zwei Jahren.

Worauf ist bei prämenopausalen Patientinnen unter Aromatasehemmertherapie besonders zu achten?
Kubista: Ein wichtiges Thema ist die Knochendichte. Die Down-Regulation der Östrogenproduktion ist ein wichtiger Auslöser für Osteoporose. Es ist also während der Therapie laufend die Knochendichte zu überprüfen. Prophylaktisch findet die Gabe von Kalzium und Vitamin D3 Anwendung. Sinkt die Knochendichte unter einen bestimmten Wert, müssen die Patientinnen zusätzlich Bisphosphonate erhalten.
Aufgrund des künstlichen Klimakteriums, in das die Patientinnen durch die Gabe von GnRH-Analoga versetzt werden, kann es zudem zu unangenehmen Wechselbeschwerden wie Hitzewallungen und Depressionen kommen. Hier wird in einer multi­zentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (LIBERATE-Studie) gerade ein neues Hormonersatzpräparat auf seine Wirkung auf Brustkrebspatientinnen überprüft. Tibolon (Liviel®) ist ein Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator zur Behandlung menopausaler Beschwerden. Das Präparat verringert die Brustdichte und damit schmerzhaftes Brustspannen aufgrund des Klimakteriums. Die Auswirkungen von Tibolon auf das Rückfallrisiko von Brustkrebs werden derzeit in LIBERATE überprüft. Tier- und Zellkulturversuche haben jedenfalls gezeigt, dass Tibolon keine Induktion des Brustkrebszellwachstums, sondern eher eine Hemmung dieses Zellwachstums gezeigt hat. Die Studie läuft seit fünf Jahren. Die Ergebnisse erwarten wir Ende 2007. Vom Safety Monitoring Board ist kein Signal gekommen, die Studie vorzeitig abzubrechen. Es deutet vieles darauf hin, dass Tibolon eine Substanz sein wird, die Brustkrebspatientinnen mit Wechselbeschwerden helfen wird.

Normalisiert sich der Hormonhaushalt nach Absetzen der endokrinen Therapie bei prämenopausalen Frau wieder?
Kubista: Der Hormonhaushalt normalisiert sich bei 60 bis 70 Prozent der Frauen nach Absetzen der adjuvanten Therapie wieder. Auch eine Schwangerschaft ist danach wieder möglich.

Aromatasehemmer und/oder Tamoxifen – welche Reihenfolge?
Kubista: Bei der postmenopausalen Frau sind heute drei Varianten möglich:
1. Upfront-Therapy: Die Patientin erhält adjuvant sofort einen Aromatasehemmer. Dafür ist in Österreich Anastrozol zugelassen. Die Therapiedauer beträgt drei Jahre.
2. Switch-Therapy: Frauen, die bereits seit zwei Jahren eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten, profitieren ebenfalls von einer Umstellung auf einen Aromatasehemmer. In Österreich ist für dieses Therapieregime Exemestan zugelassen.
3. Extended-Therapy: Diese Behandlungsform kommt nach einer fünfjährigen Tamoxifen-Behandlung zum Einsatz und bringt ebenfalls einen Vorteil für das rezidivfreie Überleben und das Gesamt überleben. Für diese Therapie wird Letrozol empfohlen.

Welche Vorteile weist eine Therapie mit Aromatasehemmern auf?
Kubista: Der wichtigste Vorteil ist sicher die – gegenüber Tamoxifen – deutlich verbesserte Wirksamkeit. Wichtig ist aber auch, dass die Nebenwirkungsrate unter Aromatasehemmer-Therapie deutlich geringer ist als unter Tamoxifen. Seltene Nebenwirkungen, wie Thrombosen, Thromboembolien und Endometriumkarzinom, die wir unter Tamoxifenbehandlung beobachten konnten, treten unter Aromatasehemmer-Therapie nicht auf. Wir wissen heute, dass eine Aromatasehemmer-Therapie eine sichere und nebenwirkungsarme Behandlungsoption darstellt.

Wie lange muss eine Aromatasehemmertherapie durchgeführt werden?
Kubista: Bei Upfront-Therapie beträgt die Therapiedauer fünf Jahre, beim Switch nach Tamoxifen noch drei Jahre und beim Extended-Regime wird die Aromatasehemmer-Behandlung nach der fünfjährigen Tamoxifen-Behandlung noch weitere drei Jahre durchgeführt.

Welche Kontraindikationen bestehen für den Einsatz von Aromatasehemmern?
Kubista: Die einzige Kontraindikation, die mir einfällt, ist die Patientin mit manifester Osteoporose, die anamnestisch bereits mehrere osteoporotische Frakturen aufweist. Eine relative Kontraindikation sind Knochen- und Gelenksschmerzen, die unter Aromatasehemmer-Therapie auftreten können. Werden die von der Patientin als zu schmerzhaft empfunden, ist sicherlich auch ein Switch auf eine Tamoxifen-Behandlung indiziert.

Welchen Stellenwert hat Tibolon als Zusatzbehandlung während einer endokrinen Therapie?
Kubista: Tibolon verringert die Brustdichte. Das ist nachgewiesen. Sehr dichtes Brustgewebe, das ist durch Studien nachgewiesen, stellt schon für sich einen Risikofaktor für ein Mammakarzinom dar. Durch die Verringerung der Brustdichte wird schmerzhaftes Brustspannen verhindert. Auch die Erkennbarkeit von Veränderung in der Brust wird erleichtert. Die Daten der LIBERATE-Studie werden uns zeigen, ob Tibolon in Zukunft eine Möglichkeit darstellt, unangenehme Wechselbeschwerden während einer Mammakarzinomtherapie mit Aromatasehemmern zu mildern und das Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung zu reduzieren.

 

Sabine Fisch, Ärzte Woche 20/2001

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