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Gynäkologie und Geburtshilfe 10. November 2014

Trickreiche Invasoren

Chlamydien und die Geheimnisse ihres Erfolgs.

Sie sind auf die Unterstützung der von ihnen befallenen Zellen angewiesen, um zu überleben. Welche Tricks die Chlamydien dabei anwenden, haben Mikrobiologen in Würzburg und Wien genauer untersucht.

Bakterien vom Stamm Chlamydia trachomatis sind beim Menschen für eine Reihe schwerer Krankheiten verantwortlich. So zählt eine Chlamydien-Infektion zu den häufigsten sexuell übertragbaren Erkrankungen der Welt. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass weltweit je nach Altersgruppe bis zu zehn Prozent der Bevölkerung mit den Erregern infiziert sind.

Ohne Behandlung verursachen die Bakterien bei Frauen häufig eine Verklebung der Eileiter, was Eileiterschwangerschaften oder Unfruchtbarkeit zur Folge haben kann. Neuere Befunde belegen sogar, dass Chlamydien-Infektionen die Entstehung von Eierstockkrebs fördern. Männer können nach einer Infektion zeugungsunfähig werden.

Eine weitere Folge einer Chlamydien-Infektion tritt vor allem in tropischen Ländern auf: Dort befallen die Bakterien die Augen und können zur Erblindung führen. Rund 150 Millionen Menschen sollen daran erkrankt sein. Andere Stämme können Lungenentzündungen auslösen und stehen im Verdacht, Krankheiten wie beispielsweise Arterienverkalkung und Morbus Alzheimer zu verursachen.

Der Wirt versorgt seinen Gast

Damit Chlamydien leben und sich vermehren können, sind sie auf die Unterstützung ihres „Opfers“ angewiesen. Wie die Analyse des Genoms von Chlamydia trachomatis zeigt, fehlen dem Bakterium zahlreiche Stoffwechselprozesse komplett oder sind nur in Bruchstücken vorhanden. Aus diesem Grund muss das Bakterium während seines ganzen Entwicklungszyklus von seiner Wirtszelle mit den notwendigen Nährstoffen – Nukleinsäuren, Proteinen und Lipiden – kontinuierlich versorgt werden. Es hat also großes Interesse daran, dass die von ihm befallene Zelle intakt und am Leben bleibt.

Wie Chlamydien das schaffen, untersucht Prof. Thomas Rudel, Inhaber des Lehrstuhls für Mikrobiologie an der Universität Würzburg, gemeinsam mit seinem Team schon seit Längerem. Jetzt haben die Wissenschaftler neue Details der Interaktion zwischen Chlamydia trachomatis und seiner Wirtszelle entschlüsselt. Im Journal Cell Reports stellen sie ihre Ergebnisse vor ( Siegl et al.: Cell Reports 2014 ).

Chlamydien hindern die Zellen am Selbstmord

„Wenn Chlamydien eine Zelle befallen, führt dies immer zu einer Reihe von Schäden am Erbgut dieser Zelle“, sagt Rudel. Im Normalfall hätte das zur Folge, dass sich die Zelle von selbst quasi „stilllegt“ oder gar den programmierten Zelltod, die Apoptose, einleitet. Auf diese Weise verhindert ein Organismus, dass sich Zellen mit einer Fehlfunktion unkontrolliert vermehren und größere Schäden hervorrufen können. Im Fall einer Chlamydien-Infektion passiert das allerdings nicht; anscheinend ist das Bakterium in der Lage, den programmierten Zelltod in der befallenen Zelle zu verhindern.

„Wir konnten zeigen, dass Chlamydien in den von ihnen befallenen Zellen das Tumorsuppressor-Protein p53 außer Kraft setzen und einen Prozess in Gang setzen, in dessen Folge die Schäden am Erbgut repariert werden“, sagt Rudel. „Wächter des Genoms“ – unter diesem Namen ist das p53-Protein auch bekannt. Es besitzt die Fähigkeit, den Zellzyklus in geschädigten Zellen zu unterbrechen und damit die Zelle an der Teilung zu hindern. Die Zelle hat dadurch mehr Zeit, Schäden am Erbgut zu reparieren oder – wenn eine Reparatur nicht mehr möglich ist – sich selbst außer Gefecht zu setzen.

In einer Reihe von Experimenten konnten die Würzburger Mikrobiologen Details der Beziehung zwischen Bakterium und dem Tumorsuppressor aufklären. Unter anderem stellten sie dabei fest: Weil eine Chlamydien-Infektion immer mit Schädigungen am Erbgut einhergeht, hindern die Bakterien das Tumorsuppressor-Protein p53 an seiner Arbeit. In ihren Experimenten gelang es den Wissenschaftlern nicht einmal dann den Zelltod einzuleiten, wenn sie den von Chlamydien befallenen Zellen hohe Dosen einer Erbgut-schädigenden Substanz verabreichten.

Hielten die Forscher in infizierten Zellen die Konzentration von p53 künstlich hoch, konnten sich die Chlamydien nicht mehr entwickeln. Sie verharrten in ihrem Lebenszyklus in einem Stadium, in dem sie nicht infektiös sind.

Wie p53 Chlamydien in Schach hält, ist unklar. Da seit Kurzem bekannt ist, dass das Protein eine Reihe von Stoffwechselprozessen beeinflusst, darunter auch den der Glykolyse und des Glukosetransports, untersuchten die Würzburger Mikrobiologen auch diesen Aspekt. Schließlich sind Chlamydien darauf angewiesen, von ihrer Wirtszelle mit Glukose versorgt zu werden. Ein direkter Zusammenhang bestätigte sich dabei allerdings nicht.

Dafür konnten die Wissenschaftler an anderer Stelle einen Mechanismus identifizieren, über den die Bakterien und das Tumorsuppressor-Protein miteinander interagieren: die Glukose-6-P-Dehydrogenase – ein Schlüsselenzym innerhalb des Pentosephosphat-Zyklus. Blockierten die Forscher dieses Enzym und damit den gesamten Zyklus, ging das Wachstum der Chlamydien dramatisch zurück. Kurbelten sie den Zyklus hingegen künstlich an, wuchsen die Bakterien auch dann weiter, wenn in den Wirtszellen die p53-Konzentration hoch war.

„Unsere Ergebnisse zeigen zwei Dinge sehr deutlich: Zum einen inaktivieren Chlamydien das Tumorsuppressor-Protein p53, um sich in der infizierten Zelle überhaupt vermehren zu können. Dass sie dafür einen der wichtigsten Tumorsuppressoren ausschalten müssen, könnte den Zusammenhang von Chlamydien-Infektionen und Tumorentstehung erklären“, sagt Rudel. Zum anderen habe sich damit die Bedeutung des Pentosephosphat-Zyklus gezeigt – nicht nur bei der Reparatur des Erbguts, sondern auch für die optimale Versorgung der Bakterien mit lebensnotwendigen Nährstoffen.

Genduplikation als weiteres Erfolgsgeheimnis

Nicht nur in Würzburg, auch in Wien versucht man, den Chlamydien auf die Schliche zu kommen. Prof. Dr. Matthias Horn und sein Team vom Department für Mikrobiologie und Ökosystemforschung der Universität Wien untersuchten, was hinter dem evolutionären Erfolg der Chlamydien steht und entdeckten, dass Genduplikationen eine entscheidende Rolle gespielt haben dürften.

Daryl Domman, Matthias Horn und Kollegen haben dazu die Genome von vier Chlamydienarten sequenziert. Diese sind zwar nahe mit den für den Menschen relevanten Krankheitserregern verwandt, leben aber als Symbionten innerhalb einzelliger Amöben. Der Vergleich mit den Genomen der Krankheitserreger zeigte, dass das Durchmischen der genomischen Ausstattung eine wichtige Rolle in der Evolution der Chlamydien gespielt hat, oft mit dem Ziel der Optimierung der Manipulation und Ausbeutung ihrer Wirtszellen.

Die Forscher konnten genomische Regionen identifizieren, die offenbar eine Schlüsselrolle bei der Anpassung an verschiedene Wirtszellen spielen. „Bei vielen ist die genaue Funktion unbekannt, bemerkenswerterweise besitzen jedoch alle charakteristische Eigenschaften, sogenannte Proteindomänen, die sie von ihren Wirtszellen erworben und für ihre Zwecke umfunktioniert haben“, erklärt Matthias Horn, Leiter der Arbeitsgruppe. Tatsächlich konnten die Autoren experimentell zeigen, dass diese Proteine sekretiert werden, also in die Wirtszelle eingeschleust. Dort verhindern sie die natürlichen Abwehrmechanismen und übernehmen die Kontrolle über die Wirtszelle.

Die Evolution dieser sogenannten Effektor-Proteine, die in ungewöhnlich großer Kopienzahl in den Genomen der Chlamydien vorkommen, ist besonders interessant. Sie ist geprägt von einem ständigen Wechsel zwischen der Entstehung neuer Gene („gene birth“) und dem Verschwinden vorhandener Gene („gene death“). Dabei spielen Genduplikationen, Neofunktionalisierung und zufälliger Verlust der Gene durch stochastische Ereignisse eine entscheidende Rolle. „Eine der überraschendsten Beobachtungen war für uns, dass ähnliche Evolutionsmuster bisher fast ausschließlich von Pilzen, Pflanzen und Tieren bekannt sind, nicht aber bei Bakterien“, erklärt Domman, Doktorand am Department für Mikrobiologie und Ökosystemforschung und Erstautor der Studie. Horn ergänzt abschließend: „Unsere Studie zeigt, wie wichtig die Untersuchung von Umweltbakterien auch für unser Verständnis der Evolution und Entstehung bakterieller Krankheitserreger ist“.

Uni Würzburg/Uni Wien, Ärzte Woche 46/2014

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