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Das Enzym CYP2J2 ist an Hypertonie bei Schwangeren beteiligt.
 
Gynäkologie und Geburtshilfe 26. November 2012

Mechanismus der Präeklampsie

Neuer Risikofaktor für Bluthochdruck in der Schwangerschaft entdeckt.

Präeklampsie, eine schwere Schwangerschaftskomplikation, ist eine der Haupttodesursachen für Mutter und Kind in Europa und den USA. Betroffen ist etwa jede zwanzigste Schwangerschaft. Hauptsymptome sind Bluthochdruck und Eiweiß im Urin. Die Entstehung der Präeklampsie ist ungeklärt.

Berliner Forscher haben jetzt ein Enzym entdeckt, das bei betroffenen Frauen verstärkt auftritt und offenbar an der Symptomatik beteiligt ist. Im Tierversuch blockierten sie dieses Enzym und konnten so den Krankheitsverlauf mildern ( Herse F et al.: Circulation 2012 ).

Die Präeklampsie hat ihren Ursprung in der Plazenta. Für ihre Studie haben die Autoren deshalb Gewebeproben von 25 Frauen, die an Präeklampsie erkrankt waren, sowie 23 gesunden Schwangeren analysiert. Die Gewebeproben von Frauen mit Präeklampsie hatten sie von Kliniken aus Finnland, Norwegen, Österreich und den USA erhalten.

Mithilfe eines Genchips wurde die Expression von fast 40.000 Genen untersucht. Dabei entdeckte man, dass bei Frauen mit Präeklampsie ein Enzym (CYP2J2) in Zellen der Plazenta und der Gebärmutterschleimhaut ungewöhnlich hoch ist. Das Enzym ist an der Herstellung von Stoffwechselprodukten beteiligt, die unter anderem Entzündungsprozesse, Gefäßwachstum und den Blutdruck regulieren und als EETs (Epoxyeicosatrienoic acids) bezeichnet werden.

Die Autoren konnten die Zellen, die das Enzym CYP2J2 herstellen, als Trophoblasten identifizieren. Die Trophoblasten erfüllen in der Schwangerschaft eine wichtige Funktion. Diese kindlichen Zellen wandern aus der Plazenta in die Gebärmutterschleimhaut der Mutter ein. Dort bewirken sie einen Umbau bestimmter Blutgefäße, der Spiralarterien, damit der Embryo ausreichend mit Nährstoffen versorgt werden kann. Wachsen die Trophoblasten jedoch nicht ausreichend tief in die Gebärmutterschleimhaut ein, so ist der Umbau gestört und es kann zu einer Mangelversorgung des Kindes und zu Präeklampsie kommen. EET hat dabei offenbar einen schädlichen Einfluss, da es einen Stoff aktiviert, der die Trophoblasten am Einwachsen in die Gebärmutterschleimhaut hindert.

Schützende und schädliche Wirkung

Frühere Studien haben EETs ausschließlich positive Auswirkungen auf das Herzkreislaufsystem zugeschrieben. EETs vermitteln die Erweiterung von Gefäßen und senken somit den Blutdruck. Außerdem schützen sie das Gewebe bei Sauerstoffmangel vor dem Absterben. Bei normal verlaufenden Schwangerschaften sind die EET-Werte leicht erhöht.

In früheren Experimenten mit trächtigen gesunden Ratten hat sich gezeigt, dass die medikamentöse Blockade des Enzyms CYP2J2 und die damit verbundene Hemmung der EET-Produktion zu Bluthochdruck und Nierenversagen führt. Bei trächtigen Ratten mit Präeklampsie-Symptomen dagegen tritt der entgegengesetzte Effekt ein: Durch Hemmung von CYP2J2 konnten die ECRC-Forscher bei diesen Tieren den Bluthochdruck senken.

Wie kann es zu diesen widersprüchlichen Beobachtungen kommen? Die Autoren konnten zeigen, dass die EETs zu weiteren Stoffwechselprodukten umgewandelt werden können. So werden sie durch ein bestimmtes Enzym (Cyclooxygenase, COX) so umgebaut, dass sie unter anderem das Zusammenziehen der Blutgefäße und damit eine Erhöhung des Blutdrucks bewirken. EET, eigentlich ein Blutdrucksenker, wird so bei Präeklampsie zu einem Blutdrucksteigerer. Hemmten die Forscher bei den trächtigen Tieren aber die Cyclooxygenase, wurde EET nicht umgebaut und der Blutdruck erhöhte sich nicht. Das zeigt, dass sowohl die verstärkte Herstellung von EET in der Plazenta, als auch die Umwandlung durch Cyclooxygenase in blutdrucksteigernde Hormone die Entstehung von Präeklampsie begünstigen.

TNF-alpha fördert Präeklampsie

Warum aber produziert der Körper von Frauen mit Präeklampsie mehr CYP2J2 und somit mehr EET? Eine Ursache dafür ist offenbar ein Botenstoff des Immunsystems, das TNF-alpha. Dieser Signalstoff wird in einer frühen Phase der Schwangerschaft ausgeschüttet, wenn die Plazenta zu wenig durchblutet ist und dadurch Sauerstoffmangel herrscht. Wie gezeigt werden konnte, fördert TNF-alpha in der Plazenta die Produktion von CYP2J2 und EET. In anderen Geweben wäre diese Reaktion sinnvoll, da EET Gewebe, das zu wenig durchblutet wird und deshalb zu wenig Sauerstoff bekommt, vor dem Absterben rettet. In der Plazenta dagegen führt die Ankurbelung der Produktion von CYP2J2 und EET zu einem Teufelskreis: Die Trophoblasten wachsen schlechter in die Gebärmutterschleimhaut ein und die Blutgefäße bilden sich nicht korrekt um, sodass sich sowohl die Blutversorgung der Plazenta als auch des Embryo verschlechtert. In der Folge bekommt die Mutter Bluthochdruck und EET wird unter diesen Bedingungen so umgewandelt, dass der Blutdruck weiter steigt.

Eine Behandlung der Präeklampsie, an der jedes Jahr Schätzungen zufolge weltweit mehrere zehntausende von Müttern sterben, ist nach wie vor schwierig. Die einzige Möglichkeit ist, die Geburt frühzeitig einzuleiten, wenn die Symptome bei der Mutter zu bedrohlich werden. Sobald das Kind auf der Welt ist, klingen die Symptome bei der Mutter ab. Trotzdem drohen ihr Spätfolgen wie Herzinfarkt, Bluthochdruck und Schilddrüsenerkrankungen. Auch das Kind hat ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen und je nach Entwicklungsstadium können Tod oder lebenslange schwere Behinderung die Folge der Frühgeburt sein. Die aktuellen Forschungen weisen auf einen bislang unbekannten Mechanismus hin und können zum besseren Verständnis des Krankheitsverlaufs und seiner Ursachen beitragen und möglicherweise schließlich helfen, eine Therapie zu entwickeln.

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