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Sexualhormone nagen am Knochen

Den Mechanismus, mit dem man den Knochenabbau ein- und wieder ausschalten kann, scheint der österreichische Immunologe und zum Wissenschafter des Jahres 2003 gekürte Dr. Josef Penninger entdeckt zu haben. Warum gerade das Sexualhormon Östrogen auch in diesem Prozess involviert ist, hängt mit der Nachwuchsbetreuung zusammen.

Penningers Arbeitsgruppe kam dem bisher unklaren molekularen Mechanismus der Osteoklastogenese auf die Spur. Die Hauptrolle spielt dabei das RANKL-Molekül (Receptor-Activator of Nuclear Factor kappa Ligand), das auf Osteoblasten und Stromazellen sitzt und dort Ausschau nach seinem molekularen Gegenstück RANK (Receptor-Activator of Nuclear factor Kappa B) hält. RANK liegt auf den Osteoklasten-Vorläufern und überträgt nach Kontakt mit RANKL das Signal ins Zellinnere, welches die Osteoklastogenese induziert. Es gibt Dutzende Faktoren, die diesen Prozess in Gang setzen können, doch sie alle gehen über dieses eine molekulare System. Das RANKL-RANK-System scheint demnach der Flaschenhals der Osteoklastenaktivierung zu sein. Wie jeder physiologische Regelkreis wird auch dieses System gehemmt, um überschießenden Knochenabbau zu verhindern. Penninger bezeichnet das RANK als den Gashebel und Osteoprotegerin (OPG) als die Bremse des Knochenabbaus. OPG, das dieselbe Struktur wie RANK hat, besetzt den RANKL-Rezeptor und stoppt somit die weitere Aktivierung von Osteoklasten.
OPG selbst steht unter dem Einfluss vieler Faktoren. Sogar das Immunsystem scheint Einfluss auf unsere Knochenstruktur zu haben: Penningers Arbeitsgruppe fand heraus, dass auch aktivierte T-Lymphozyten und andere Bestandteile der zellulären Abwehr mithilfe des RANK-Systems frische Osteoklasten schaffen können: „Diese Entdeckung hilft uns, auch die Arthritis besser zu verstehen. Hierbei kommt es während des entzündlichen Prozesses zu einer Osteoklastenaktivierung und in weiterer Folge zu einer progredient verlaufenden Resorption des gelenknahen Knochens.“ Können diese neuen Einsichten auch die Osteoporose nach der Menopause erklären? Penninger sagt ja und liefert das Erklärungsmodell, in dem Östrogen die Hauptrolle spielt. Denn das Steroid aktiviert OPG und schützt somit vor überschießendem Knochenabbau.

Schaltknopf für Osteoporose

Fällt in der Menopause nun der Spiegel des endogenen Östrogen 17ß-Estradiol ab, so befindet sich die Frau – um bei Penningers Metapher zu bleiben – „mit hoher Geschwindigkeit auf der Autobahn der Osteoporose“. Bei Mäuseversuchen konnte dieser Prozess tatsächlich durch die Gabe von rekombinantem OPG gestoppt werden. Penninger bemerkt dazu: „Das heißt, dass wir - abseits der Hormonsubstitution - einen direkten Einfluss auf den Knochenmetabolismus haben könnten. Ein großer Schritt in Richtung Beherrschbarkeit der menopausalen Osteoporose, ohne die bekannten Nebenwirkungen des Östrogens erleiden zu müssen!“ Warum aber kam der Knochenmetabolismus während der Evolution unter die Kontrolle eines Sexualhormons? Penninger konstruierte die Lösung mithilfe seiner Labormäuse: Die Forscher waren zunächst verwundert, warum jene Mäuse, bei denen der Rank-Ligand auf molekularer Basis deaktiviert wurde, zwar schwanger wurden, jedoch die Nachkommen sehr früh starben. Penninger: „Endlich entdeckten wir den ersten Hinweis. Die kleinen Mäuse hatten offensichtlich von ihren Müttern keine Milch bekommen. Deren Brustdrüsen hatten sich offensichtlich in der Schwangerschaft nicht normal entwickelt.“
Die Forscher fanden heraus, dass bei gesunden Individuen die während einer Schwangerschaft vermehrt ausgeschütteten Sexualhormone die Rank-Liganden an den Brustepithelzellen ebenfalls aktivieren. Dieser Prozess ist letztendlich unentbehrlich für eine laktierende Brustdrüse. Des Rätsels Lösung: Die Evolution hat dasselbe Hormon ausgesucht, das auch den Knochenmetabolismus kontrolliert, um mithilfe der aktivierten Osteoklasten Kalzium aus dem Knochen der Mütter freizusetzen. Was zukünftig noch weitere Forscher beschäftigen wird, ist die Frage, inwieweit dieses System mit dem Mammakarzinomrisiko in Verbindung gebracht werden kann. Penninger wagt noch eine erfreuliche Prognose: „Wenn dieses System nach einer Schwangerschaft reversibel ist, so können wir eigentlich davon ausgehen, dass auch bei der Altersosteoporose eine Rückkehr zu einer verbesserten Knochenstruktur möglich sein sollte!“

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