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Ein halbes Jahrhundert Pille

Vor 50 Jahren kamen erste orale Kontrazeptiva auf den Markt. Was können die neuen Präparate?

Als zuerst in den USA und wenig später auch in Europa die Pille auf den Markt kam, war dies von heftigen religiösen und gesellschaftspolitischen Diskussionen begleitet. Bei der Einführung der Pille in Europa 1961 sollte diese vorerst nur verheirateten Frauen und nur mit Zustimmung des Ehemannes verschrieben werden! Inzwischen ist orale Verhütung kein Aufreger mehr. In medizinischer Hinsicht stellen die neuen Pillen eine wichtige Weiterentwicklung dar und bereichern die Möglichkeiten der individuell maßgeschneiderten Pille für die Frau.

 

Unglaubliche Veränderungen haben in den letzten 50 Jahren beim Einsatz der oralen Kontrazeptiva stattgefunden. Heute steht eine große Palette verschiedener Präparate zur Verfügung. Damit kann die Pille für die Frau individuell ausgewählt werden und können gezielte Zusatznutzen der oralen Kontrazeptiva angeboten werden. Bekannte Zusatznutzen der oralen Kontrazeptiva sind etwa: Verringerung von Akne, Verbesserung bei Dysmenorrhö, Reduktion des Ovarial- und Endometriumkarzinomrisikos.

In letzter Zeit sind neue Pillen verfügbar geworden, von denen zwei wegen ihrer interessanten Entwicklung besprochen werden sollten.

Die Pille mit dem natürlichen Östrogen (Qlaira®): Während die bisher verfügbaren Pillen als Östrogenkomponente das Ethinylestradiol (EE2) verwendeten, ist bei diesem neuen oralen Kontrazeptivum der Valeratester des 17Beta-Estradiol (Estradiolvalerat, E2V) als Östrogenkomponente enthalten. Nach Aufnahme wird E2V rasch resorbiert und vollständig zum natürlichen Estradiol hydrolysiert.

Stabiles Zyklusverhalten

Die Herausforderung bei der Entwicklung der Pille mit dem natürlichen Östrogen war, ein stabiles Zyklusverhalten zu erreichen. Dies gelang in der Kombination mit dem stark antiproliferativen Gestagen Dienogest durch umfangreiche Dosisfindungsstudien. Dem natürlichen Zyklus folgend ist nun E2V in absteigender bei gleichzeitig ansteigender Dosierung des Dienogest in Qlaira™ enthalten.

Diese Pille zeichnet sich durch relativ schwache und kurze Entzugsblutungen aus. In den ersten Monaten der Anwendung können etwas häufiger Schmierblutungen beobachtet werden. Der korrigierte Pearl-Index wird mit 0,42 angegeben. Durch den relativ komplexen Dosierungsverlauf reagiert diese Pille empfindlicher auf Einnahmefehler und sollte deshalb auch eher Frauen mit guter Compliance verschrieben werden. Die Verschiebung der Regelblutung ist mit dieser Pille praktisch nicht möglich.

Durch das natürliche Östrogen könnte man sich ein günstigeres Verhalten der Stoffwechsel- und Blutgerinnungsparameter erwarten. Untersuchungen der Parameter für Kohlenhydrat- und Lipid-Stoffwechsel im Plasma zeigten ein günstigeres Profil für Qlaira® als für Referenzpillen, die EE2 und Levonorgestrel enthalten. In diesem Vergleich waren auch die Veränderungen einzelner Gerinnungsparameter für die Pille mit dem natürlichen Östrogen weniger stark ausgeprägt. Die aus diesen Surrogatparametern ableitbaren Konsequenzen für den praktischen Einsatz sind aber noch nicht abschließend beurteilbar. Da auch die Häufigkeit thrombembolischer Ereignisse bei der neuen Pille noch nicht abschätzbar ist, müssen die Kontraindikationen wie für andere Pillen gelten.

Zusatzindikation schweres PMS

Als zweites interessantes neues orales Kontrazeptivum ist eine Pille mit zur Kontrazeption zusätzlichen Anwendungsnutzen zu erwähnen: Yaz® ist eine Pille, die 20mcg EE2 kombiniert mit 3mg Drospirenon im 24/4 Einnahmeschema enthält (Monatspackung mit 24 Pillen mit Wirkstoff und 4 Placebopillen). Die Pille wurde von der FDA als erstes Kontrazeptivum neben der Indikation Kontrazeption auch bei Frauen mit Verhütungswunsch für folgende Indikationen zugelassen: erstens Behandlung moderater Akne und zweitens Behandlung emotionaler und physischer Symptome verbunden mit PMDD (Premenstrual dysphoric disorder, prämenstruelle Dysphorie, eine schwere Form des prämenstruellen Syndroms).

Diese Zulassung erfolgte auf Basis großer Studien, die den Behandlungserfolg eindeutig belegten. Zur Indikation Akne wurden in placebokontrollierten Studien mehr als 1.000 Frauen (Alter 14 bis 45 Jahre) mit mittelschwerer Akne eingeschlossen. Für Yaz® zeigte sich eine signifikant stärkere Abnahme (p<0,0001) der entzündlichen, nicht entzündlichen und Gesamt-Akneläsionen zum Ausgangswert. Die größte Reduktion war bei Frauen im Alter zwischen 14 und 22 Jahren zu beobachten. Während für konventionelle Pillen nur eine begrenzte Wirkung hinsichtlich PMDD nachweisbar ist, konnte durch das 24/4-Einnahmeschema in Kombination mit Drospirenon eine signifikante Verbesserung von PMDD unter der Anwendung von Yaz® nachgewiesen werden.

Das Gestagen Drospirenon wirkt antiandrogen und blockiert den Aldosteron-Rezeptor. Diese Wirkung von Drospirenon im Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) bringt Vorteile in Hinblick auf die Natrium-/Wasserausscheidung, Blutdruckstabilisierung und Körpergewicht (Abb. 1).

Eine Publikation im British Medical Journal (BMJ 2009; 339: b2921) und auch Berichte in der Laienpresse haben zuletzt ein erhöhtes thrombembolisches Risiko von Drospirenon suszipiert. Die retrospektive Studie des BMJ hat jedoch durch ihre methodischen Mängel nur begrenzte Aussagekraft: Es ist bekannt, dass am Beginn der Pillenanwendung das Thromboserisiko am höchsten ist und dann mit zunehmender Anwendungsdauer abnimmt. Dieser Umstand und der signifikante Zusammenhang zwischen Body Mass Index und Thromboserisiko wurden in der Studie nicht ausreichend berücksichtigt.

In zwei prospektiv randomisierten Studien (EURAS-Studie mit 60.000 Probandinnen und die Ingenix-Studie mit 67.000 Probandinnen) wurde methodisch sehr sauber das Thromboserisiko bei Drospirenon untersucht. Es konnte der oben erwähnte für alle orale Kontrazeptiva gültige signifikante Zusammenhang mit der Anwendungsdauer und dem BMI aufgezeigt werden (Abb. 2). Das thrombembolische Risiko von Drospirenon war in diesen Studien im Vergleich mit der Referenzsubstanz Levonorgestrel und auch anderen oralen Kontrazeptiva nicht erhöht.

Die neuen Pillen stellen also durchaus wichtige Weiterentwicklungen dar und bereichern die Möglichkeiten der individuell maßgeschneiderten Pille für die Frau. Der Ersatz des stark wirksamen E2 durch das natürliche Östrogen in Qlaira® ist ein Meilenstein in der Entwicklung oraler Kontrazeptiva. Das Drospirenon in einem 24/4-Regime eröffnet neue Zusatznutzen beim Einsatz als orales Kontrazeptivum. Akne und zyklusabhängige psychische Beschwerden können suffizient behandelt werden.

 

Prof. Dr. Christian Kainz ist Leiter der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe der Privatklinik und des Ambulatoriums Döbling in Wien.

Von Prof. Dr. Christian Kainz, Ärzte Woche 29 /2010

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