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Dermatologie 20. Mai 2008

Das kutane Melanom

Von Dr. Thomas K. Eigentler und Prof. Dr. Claus Garbe, Tübingen, und Dr. Lars-Olof Mügge, Jena

Das kutane Melanom (CM) galt noch vor zwei Jahrzehnten als ein seltener Tumor, heute dagegen rangiert es unter den zehn häufigsten soliden Tumorentitäten. Während die Inzidenz beständig steigt, hat sich bei den Mortalitätszahlen eine Stabilisierung eingestellt bzw. ist kein weiterer Anstieg erkennbar. Die Ursache dafür liegt in einer Verbesserung der Früherkennung des Melanoms mit einer beständigen Abnahme der Tumordicke bei Primärdiagnose und einer dadurch verbesserten Prognose.
Die meisten CM werden im mittleren Lebensalter mit einem Schwerpunkt zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr diagnostiziert. Insgesamt 37 Prozent der Diagnosen werden bereits vor dem 50. Lebensjahr gestellt und 20 Prozent vor dem 40. Lebensjahr. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beträgt bei Frauen 55 und bei Männern 57 Jahre. Während in Deutschland in den 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts der Anteil der Frauen an den Melanompatienten etwa zwei Drittel aller Fälle betrug, fand bis in die 90er-Jahre eine weitgehende Angleichung der Häufigkeiten in beiden Geschlechtern statt.
Die anatomische Lokalisation variiert nach Geschlecht. Bei Männern finden sich die meisten Tumoren am Stamm, bei Frauen dagegen an der unteren Extremität. Am Stamm treten bei Männern 56 Prozent aller CM auf, davon 38 Prozent am Rücken. An der unteren Extremität treten bei Frauen 42 Prozent aller CM auf, davon 24 Prozent am Unterschenkel. Dieser Verteilungstyp wird in den Industrienationen mit weißer Bevölkerung weltweit gleichermaßen beobachtet.

Klinik und histologische Subtypen

Das superfiziell spreitende Melanom stellt den häufigsten Subtyp des CM dar und macht annähernd 55 Prozent aller CM aus (siehe Abbildung). Gefolgt wird es von nodulären Melanomen mit zirka 20 Prozent aller Tumoren. Das Lentigomaligna-Melanom macht 10 Prozent, das akrolentiginöse Melanom 4 Prozent aller Fälle aus. Diese Subtypeneinteilung nach Clark ist vor allem aus didaktischen Gründen zur klinischen und histopathologischen Unterscheidung nützlich. Prognostisch besitzt sie dagegen keine Relevanz.
Es wird angenommen, dass sich etwa die Hälfte der malignen Melanome de novo entwickeln und die andere Hälfte auf präexistenten melanozytären Nävi entstehen. In histologischen Präparaten von Primärmelanomen können in zirka 20 bis 50 Prozent Reste melanozytärer Nävi nachgewiesen werden.

Superfiziell spreitendes Melanom
Klinisch imponiert das superfiziell spreitende Melanom als eine makulöse Pigmentläsion, die teilweise exzentrische papulöse Anteile aufweisen kann. Sie zeigen oftmals eine asymmetrische Konfiguration, charakteristisch ist eine scharfe, aber unregelmäßige Begrenzung. Es kommen verschiedene Farbtöne in der Läsion vor, wobei schwarzbraune und rötliche bis graue Farbtöne besonders auf den Malignitätsverdacht hinweisen. Rötliche, hautfarbene und graue Farbtöne sind charakteristisch für Regressionszonen.

Noduläres Melanom
Als noduläre Melanome werden Tumoren bezeichnet, die primär ein vertikales Wachstum zeigen. Sie beginnen mit Ausbildung einer flachen oder stärker prominenten Papel und gehen in der weiteren Entwicklung in ein Knötchen über. Klinisch imponieren sie exophytisch. Unter den nodulären Melanomen finden sich gehäuft auch solche, die amelanotisch sind.

Lentigo-maligna-Melanom
Lentigo-maligna-Melanome an sonnenexponierter Haut findet man insbesondere bei älteren Patienten. Die frühen, nichtinvasiven Stadien werden als Lentigo maligna bezeichnet und sind durch flache Läsionen mit unregelmäßiger, unscharfer Begrenzung und unterschiedlichen Brauntönen mit manchmal maschig-retikulärem Aspekt oder schwarzer Fleckung gekennzeichnet. Nach meist vielen Jahren entwickeln sich Papeln und knotige Anteile.

Akrolentiginöses Melanom
Im palmoplantaren und subungualen Bereich beobachtet man eine spezielle Form der Melanome. Das klinische Bild des akrolentiginösen Melanoms zeigt viele Facetten. Ganz besonderer Wert ist auf die Erkennung der Frühveränderungen zu legen, die gewöhnlich durch kleine, unscheinbare braune bis schwarzbraune Lentigo-artige Flecke gekennzeichnet sind. Mit der Größenzunahme finden sich viele Charakteristika des Lentigo-maligna-Melanoms oder des superfiziell spreitenden Melanoms. Ulzerierte Knoten werden häufig in späteren Stadien beobachtet. Subunguale Melanome beginnen als braune bzw. schwarz gesprenkelte Flecke oder streifige Pigmentierungen des Nagelbettes (Melanonychie). Die Pigmentierung kann auf die Umgebung übergreifen (Hutchinson-Zeichen). Fortgeschrittene Fälle zeigen Entzündung und Knoten mit Destruktion der Nagelplatte.

Tumordicke

Die Tumordicke stellt den wichtigsten prognostischen Faktor primärer CM dar. Insofern ist die Tumordicke zum Zeitpunkt der Erstdiagnose CM das wichtigste Kriterium zur Beurteilung der Früherkennung. In den alten Bundesländern war in den 80er-Jahren eine deutliche Abnahme der Tumordicke erkennbar. Der Durchschnitt der Tumordicke sank von zirka 2 mm auf 1,5 mm ab und der Median von zirka 1,3 mm auf 0,8 mm. Der Trend zur Abnahme der Tumordicke hat sich inzwischen abgeschwächt. Zurzeit ist kein eindeutiger Trend mehr zu einer Abnahme der Tumordicke erkennbar.

UV-Strahlung und Entwicklung eines Melanoms

Die UV-Exposition steht als entscheidender ätiologischer Faktor für die Entwicklung epithelialer Hauttumoren, insbesondere des kutanen Plattenepithelkarzinoms, seit langem fest. Beim CM wurde die ätiologische Bedeutung der UV-Strahlung jedoch zunächst in Frage gestellt. Inzwischen gibt es eine wesentliche Evidenz dafür, dass UV-Strahlung ein wichtiger ätiologischer Faktor für die Melanomentstehung ist. Insbesondere wurden folgende Zusammenhänge zwischen Sonnenexposition und Melanomentstehung herausgestellt:

  • Die Melanominzidenz korreliert mit dem Pigmentierungstyp und der damit zusammenhängenden Sonnenempfindlichkeit.
  • In weißen Bevölkerungen nimmt die Melanominzidenz mit der Nähe des Wohnortes zum Äquator und der damit höheren UV-Einstrahlung zu. Dies gilt besonders für Personen mit europäischer Abstammung in den USA und Australien.
  • Die höchste Zunahme der Melanominzidenz wurde in Körperregionen beobachtet, die in den letzten Jahrzehnten durch eine Änderung der Freizeitgewohnheiten vermehrt der Sonne exponiert wurden.
  • Durch Sonnenexposition werden benigne melanozytäre Nävi als potenzielle Vorläuferläsionen der CM induziert.
  • Mit einem erhöhten Melanomrisiko ist offenbar besonders die Sonnenexposition in der Kindheit verbunden. Dafür spricht, dass erwachsene Immigranten in ein Land mit hoher UV-Einstrahlung, die ihre Kindheit in Europa verbracht haben, ein niedrigeres Melanomrisiko aufweisen als weiße Personen, die in diesem Land ihre Kindheit verbracht haben.
    Folgende Risikogruppen lassen sich mit einem deutlich erhöhten Melanomrisiko definieren: Personen mit ...

  • multiplen melanozytären Nävi (= 50 melanozytäre Nävi)
  • atypischem Nävus-Syndrom, (= 5 atypische melanozytäre Nävi und = 50 gewöhnliche melanozytäre Nävi)
  • = 5 atypischen melanozytären Nävi aus Familien mit gehäuft auftretendem CM (mindestens zwei Verwandte ersten Grades).
  • einem CM in der Vorgeschichte.
  • Regelmäßig durchgeführte Vorsorgeuntersuchungen führen bei dieser Risikopopulation dazu, dass CM früher erkannt werden.

     UV-Strahlung

    Hereditäres Melanom

    Etwa 5 bis 12 Prozent aller CM treten familiär auf. Segregationsanalysen weisen auf eine autosomal dominante Vererbung mit unvollständiger Penetranz oder auf einen komplexeren genetischen Mechanismus der Vererbung des Melanoms hin.
    Das familiäre Melanom wird durch das Vorhandensein von zumindest zwei Fällen bei Verwandten ersten Grades definiert. Weltweite Studien an Familien mit erblichen Melanomen haben anfangs über eine Assoziation zu Chromosom 1p36 und später zu 9p21 berichtet. Die Verbindung zum 1p36 Lokus wurde zuerst in einigen nordamerikanischen Familien beschrieben, konnte aber in anderen Kohorten nicht bestätigt werden.
    Eine Assoziation zu Chromosom 9p21 ist in etwa 50 Prozent aller Melanomfamilien nachweisbar. Eine positionale Cloning-Strategie konnte eine genomische Region bei 9p21 identifizieren, die das „cyclin-dependent kinase inhibitor 2A“ (CDKN2A)-Tumorsuppressorgen enthält, das als erstes Melanom-Suszeptibilitätsgen mit hoher Penetranz beschrieben wurde. Keimbahnmutationen des CDKN2A-Gens wurden bei etwa einem Drittel aller Familien mit einem Linkage zu der 9p21-Region beschrieben. Später wurde das Onkogen der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (CDK4) als zweites Melanom-Suszeptibilitätsgen mit hoher Penetranz beschrieben, obwohl nur wenige Keimbahnmutationen in Melanomfamilien bisher nachgewiesen worden sind. Neben den zwei Hauptsuszeptibilitätsgenen (CDKN2A und CDK4) wurde gezeigt, dass besondere Varianten der Allele des Melanocortin-1-Rezeptor-Gens (MC1R) die Penetranz von CDKN2A-Mutationen bei Melanomfamilien modifizieren.

    Molekulare Pathogenese

    Die Transformation von Melanozyten zu malignen Melanomzellen und die Entwicklung des invasiven und metastatischen Potenzials werden von einer Vielzahl molekularer und genetischer Veränderungen begleitet. Diese bewirken zumeist eine autonome Zellproliferation, erhöhte Zellmotilität und ein verbessertes Zellüberleben. Alle diese Prozesse sind für die Entstehung, die Invasion und die Metastasierung von Tumoren essentiell. Während der Melanomprogression kommt es vor allem zu einer Kumulation unterschiedlicher Mutationen, die Signaltransduktionswege betreffen. Darüber hinaus gibt es zunehmend Evidenzen für eine Vernetzung der verschiedenen Signaltransduktionswege, wodurch ein sehr komplexes Gefüge in der Pathogenese des CM entsteht.
    Beim CM sind sowohl der RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)- als auch der PI3K-AKT (AKT)-Signaltransduktionsweg über mehrere Mechanismen konstitutiv aktiviert und stellen daher Schlüsselfunktionen bei der Melanomentwicklung und -progression dar. Dabei werden eine Reihe von Molekülen wie z. B. die Adhäsionsmoleküle E-/N-Cadherin, MelCAM und a?b-Integrin durch diese Signalwege reguliert bzw. aktivieren dieselben. Daneben gibt es in den letzten Jahren Hinweise darauf, dass der Beta-Catenin Signaltransduktionsweg beim CM ebenfalls konstitutiv aktiviert ist. Dieses sind aus derzeitiger Sicht möglicherweise die wichtigsten molekularen Veränderungen in der Pathogenese des Melanoms, weitere sind aber wahrscheinlich und bisher nicht sicher identifiziert.

    UICC/AJCC-Klassifikation

    Im Jahr 2001 wurde eine neue UICC/AJCC-Klassifikation und Stadieneinteilung des CM publiziert, die seitdem für die Klassifizierung Gültigkeit besitzt. Die Klassifikation des Primärtumors stützt sich auf eine Klassenbildung für die Tumordicke nach Breslow (0–1,0 mm; 1,01–2,0 mm, 2,01–4,0 mm; > 4,0 mm). Zusätzlich wird eine histopathologisch diagnostizierte Ulzeration zur Einteilung herangezogen, die zur Eingruppierung in die nächsthöhere T-Kategorie führt. Der Invasionslevel nach Clark hat nur noch bei Primärtumoren mit einer Tumordicke bis 1 mm Bedeutung, hier führen Level IV und V zur Einordnung in die nächsthöhere T-Kategorie.
    Die Einteilung der regionären Lymphknotenmetastasierung basiert auf der Unterscheidung zwischen ausschließlich mikroskopisch erkennbarer Metastasierung in der Wächterlymphknotenbiopsie oder makroskopisch-klinisch erkennbarer Metastasierung. Weiters gehen in die Einteilung die Anzahl der befallenen Lymphknoten und das Auftreten von Satelliten- und Intransit-Metastasen mit ein. Bei Fernmetastasierung spielt die Art des Organbefalls (nur Haut und Lymphknoten vs. Lunge vs. andere Organe) eine Rolle sowie der LDH-Wert, bei dessen Erhöhung eine Eingruppierung in die ungünstigste Kategorie erfolgt.

    Prognose

    Zirka 90 Prozent aller CM kommen derzeit als Primärtumor ohne erkennbare Metastasierung zur ersten Diagnose. Die tumorspezifische Zehn-Jahres-Überlebensrate im Gesamtkollektiv beträgt 75 bis 80 Prozent. Der entscheidende prognostische Faktor ist die vertikale Tumordicke nach Breslow am histologischen Präparat. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung liegt zwischen 30 und 60 Prozent, die Zehn-Jahres-Überlebensrate zwischen 20 und 50 Prozent. Die individuelle Prognose hängt in hohem Maße von der Ausdehnung der Lymphknotenmetastasierung zum Zeitpunkt der operativen Revision ab, wobei die Anzahl der befallenen Lymphknoten für den weiteren Verlauf entscheidend ist. Die Prognose zum Zeitpunkt der Fernmetastasierung ist variabel, die mediane Überlebenszeit ohne Behandlung beträgt nur zirka 6 bis 9 Monate, wobei je nach Organbefall eine erhebliche Variationsbreite vorliegt. So ist eine Fernmetastasierung in Weichteilgewebe (Haut, entfernte Lymphknoten) oder in die Lunge günstiger anzusehen als eine Metastasierung in andere viszerale Organe.

    Therapie des Primärtumors

    Die Exzision des Primärtumors stellt die Therapieoption der Wahl dar. Inzisionsbiopsien sollten – obwohl sie die Prognose nicht verschlechtern – im Allgemeinen vermieden werden, da die histopathologische Beurteilung die Sicht der gesamten Tumorarchitektur erfordert. Eine Ausnahme bildet die Lentigo maligna im Gesichtsbereich, die zur diagnostischen Einordnung in den wenigsten Fällen primär exzidiert werden muss. Ähnliches gilt für größere pigmentierte Schleimhautveränderungen, bei denen sich die Frage der Dignität stellt. Eine klinische Besonderheit stellen auch akrale oder subunguale Pigmenttumoren dar. Auch in diesen Fällen ist eine Inzisionsbiopsie für die endgültige Diagnosestellung möglich.

    Sicherheitsabstände

    Die Wahl des endgültigen Sicherheitsabstandes hängt von der Tumordicke nach Breslow ab (siehe Tabelle 1, Seite 16). In besonderen Lokalisationen (Akren, Gesicht) kann abweichend zu diesen Empfehlungen eine gewebsschonende Operation mit mikrographischer Chirurgie vorgenommen werden (komplette histopathologische Randschnittkontrollen und Operation bis zu vollständiger Tumorfreiheit). Die Entfernung von subungualen Melanomen mittels mikrographisch kontrollierter Chirurgie mit tumorfreien Schnitträndern unter Einschluss der Nagelmatrix scheint eine sichere Strategie zu sein, welche die Prognose nicht beeinträchtigt. Die Funktion und Kosmetik eines Fingers oder Zehs bleiben in der Regel erhalten. Amputationen bei subungualen Melanomen können nicht mehr generell empfohlen werden und sollten fortgeschrittenen Verläufen mit Knochen- oder Gelenkbefall vorbehalten bleiben.

     Sicherheitsabstände

    Wächterlymphknotenbiopsie

    Das Konzept der Wächterlymphknotenbiopsie (WLKB) beim malignen Melanom wurde Mitte der achtziger Jahre des letzten Jahrhunderts von Morton und Mitarbeitern unter der Vorstellung propagiert, dass der Primärtumor in den ersten drainierenden Lymphknoten metastasiert. Durch die selektive Exzision des Wächterlymphknotens (WLK) mit anschließender histologischer und molekularbiologischer Aufarbeitung ist es möglich, Lymphknotenmetastasen bereits in der Frühphase zu entdecken. Therapeutisch könnten Patienten mit positiven WLK einer gezielten radikalen Lymphadenektomie unterzogen und gegebenenfalls einer adjuvanten Therapie sowie einem engmaschigen Nachsorgekonzept zugeführt werden.
    Ein positiver WLK stellt einen signifikanten Prognosefaktor hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens dar, jedoch konnte kein Überlebensvorteil für Patienten mit positiven WLK gegenüber einem Kontrollkollektiv gezeigt werden.
    Auf der WLKB aufbauend wurde das Konzept der selektiven Lymphadenektomie entwickelt, d. h. bei Patienten mit negativen WLK wird auf eine radikale Lymphadenektomie mit entsprechender Morbidität verzichtet. Damit wird eine elektive radikale Lymphadenektomie als obsolet angesehen. Ausnahmen hiervon bilden CM im Kopf-Hals- sowie Gesichtsbereich.
    Die prognostische Wertigkeit einer radikalen Lymphadenektomie bei positivem WLK ist zurzeit Gegenstand aktueller klinischer Studien.

    Lymphadenektomie und Strahlentherapie

    Bei Verdacht auf eine regionale (Makro-) Lymphknotenmetastasierung ist die radikale Lymphknoten-Dissektion unter kurativer Intention die Therapie der Wahl.
    Eine adjuvante Strahlentherapie wird nicht generell empfohlen. Bei einer Resektion non in sano (R1–R2) bzw. bei Inoperabilität wird im Allgemeinen die Indikation zur Strahlentherapie der befallenen Regionen gestellt. Bei Mitbeteiligung regionärer Lymphknoten erreicht die Strahlentherapie bei inoperablem Tumor oder Hochrisikokonstellation (initial ausgedehnter Befall, zweites Rezidiv, postoperativ makroskopisch ausgedehnte Tumorreste) eine lokale Kontrollrate von 74 bis 87 Prozent, gegenüber 50 bis 70 Prozent nach alleiniger Operation.

    Adjuvante Therapie

    Interferonalpha ist die bisher einzige Substanz in der adjuvanten Therapie des CM, die in prospektiv randomisierten Studien nachweislich einem signifikanten Benefit im progressionsfreien Überleben gezeigt hat. Bei Patienten mit einem Primärtumor und einer Tumordicke von = 1,5 mm ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen (klinisches Stadium II, UICC 1992) wurden bisher vier prospektiv randomisierte Studien mit „low-dose“-Interferon-alpha (3 x 3 MIE/Woche s. c.) mit einer Behandlungsdauer von 6 bis 24 Monate durchgeführt. In drei Studien fand sich eine signifikante Verlängerung des rezidivfreien Überlebens; in der größten Studie mit einer Behandlungsdauer von 18 Monaten zudem ein deutlicher Trend zur Verlängerung des Gesamtüberlebens.
    Bei Patienten mit manifester Lymphknotenmetastasierung (UICC-Stadium III) wurden international mehrere randomisierte Therapiestudien mit unterschiedlichen Dosierungen des Interferon-alpha durchgeführt. Alle Patienten waren im Bereich der Lymphknotenregion operativ saniert worden, so dass die Therapie in adjuvanter Intention durchgeführt wurde.
    Die klarsten Daten liegen zur „high-dose“-Interferon-alpha-2b-Therapie vor. Drei prospektiv-randomisierte Studien zeigten übereinstimmend einen Vorteil hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenszeit zum jeweiligen Vergleichsarm. In der ersten publizierten prospektiv, randomisierten Studie zu Hochdosistherapie mit Interferon-alpha-2b im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe konnte zudem ein positiver Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit beobachtet werden. Dieser Überlebensvorteil konnte in der Folgestudie nicht mehr nachvollzogen werden. In der dritten Studie wurde gegen ein Kollektiv von Gangliosid-vakzinierten Patienten verglichen. Dabei zeigte sich sowohl für das rezidivfreie Überleben als auch für das Gesamtüberleben ein signifikanter Benefit für mit hochdosiertem Interferon-alpha-2b behandelte Patienten.
    In den USA und Kanada führten diese Ergebnisse zur Akzeptanz des Hochdosis-Interferon-alpha-Schema als Therapiestandard, während in verschiedenen europäischen Ländern aufgrund der relativ hohen Toxizität des Schemas und des Therapievorteils nur für eine begrenzte Subgruppe von Patienten weniger toxische Schemata erwogen werden.

    Therapie im Stadium der Fernmetastasierung

    Die Behandlung des CM in diesem Stadium ist bis heute palliativ; unmittelbares Ziel ist die Einleitung einer möglichst lang andauernden Remission mit der Verlängerung der Überlebenszeit, wenn auch eine Heilung in der Regel nicht zu erwarten ist. Kasuistisch wird über Patienten mit Überlebenszeiten von mehr als fünf Jahren bei fernmetastasiertem Melanom berichtet. Bei singulärem Organbefall stellt die operative Therapie wahrscheinlich die Maßnahme mit dem größten Einfluss auf die Prognose dar. Bei Patienten mit limitiertem Organbefall und der Möglichkeit zur vollständigen Metastasenresektion sollte diese Therapie primäre Anwendung finden. Die Indikationsstellung für einen operativen Eingriff im Stadium der Fernmetastasierung setzt voraus:

  • Operablilität der Metastasenlokalistation,
  • Anzahl und Größe der Metastasen lassen eine vollständige Entfernung zu,
  • insgesamt weitgehende Stabilität oder langsame Tumorprogression über drei Monate.
  • Die Indikation für eine systemische Chemo- oder Chemoimmuntherapie wird bei einer disseminierten Metastasierung mehrerer Organsysteme oder bei unzureichender Reseketabilität (keine Möglichkeit einer R0-Resektion) gestellt. Leider spricht nur ein kleinerer Teil der Melanome auf eine zytostatische Behandlung an. Objektive Remissionen, d. h. eine Rückbildung der Tumormassen um mehr als 50 Prozent, werden nur bei 7 bis 20 Prozent der Patienten nach einer Monochemotherapie beobachtet.
    Eine Standardempfehlung zur medikamentösen Behandlung des fernmetastasierten Melanoms besteht bis dato nicht. Als Standard wird am ehesten die Monochemotherapie mit Dacarbazin (DTIC) angesehen. In randomisierten Studien wurde DTIC am häufigsten als Kontrollarm, in einigen Studien aber auch die Kombination mit Interferon-alpha, gewählt.
    Empfehlungen für die Durchführung wirksamer medikamentöser Therapien stützen sich in der Vergangenheit zumeist auf Phase-II-Studien, in denen Polychemotherapien oder kombinierte Biochemotherapien hohe Remissionsraten von 30 bis 50 Prozent erzielten, jedoch nicht nachhaltig das Gesamtüberleben verlängern (siehe Tabelle 2, Seite 17). Inzwischen liegen mehr als 40 größere randomisierte prospektive Studien vor, in denen verschiedene Therapieschemata verglichen wurden. Empfehlungen zur medikamentösen Therapie des CM sollten daher auf diesen randomisierten Phase-III-Studien basieren.
    Es ist nicht zu erwarten, dass die Entwicklung neuer zytostatischer Substanzen einen Fortschritt oder gar Durchbruch in der Behandlung des fortgeschrittenen CM bringen wird. Zumindest hat die Vielzahl der Substanzen, die in den letzten 30 Jahren entwickelt wurden, keinen substanziellen Fortschritt beim CM gebracht. Deshalb konzentriert sich die Forschung derzeit auf die Möglichkeiten der Immuntherapie mit Vakzination und den Einsatz neuer Substanzklassen, die eine Blockade molekularer Zielstrukturen beim CM bewirken („targeted therapies“).

    Vakzination mit dendritischen Zellen und Hybridvakzine

    Ein neuer Weg einer aktiven Impfung wird mit der Injektion von Ex-vivo-Tumorantigen beladenen dendritischen Zellen durchgeführt. In Phase-I-Studien konnte das „proof of concept“ durch die Induktion zytotoxischer, aber auch Helfer-T-Zellen erbracht und die Regression von Metastasen inklusive vereinzelter kompletter Remissionen beobachtet werden. Für die Vakzination mit dendritischen Zellen werden heute – wegen der einfachen und standardisierbaren Methodik – ex vivo aus Monozyten generierte, seltener hingegen aus CD34+-Präkursoren gezüchtete, dendritische Zellen eingesetzt. Derzeit in klinischer Erprobung befindliche, möglicherweise effektivere Beladungsmethoden sind Protein-Antikörper (d. h. Immun-)Komplexe sowie die Transfektion mit RNA. Ebenso wird versucht – bei höherem Risiko von Autoimmunität – das ganze antigene Repertoire und damit auch mutierte patientenspezifische Antigene durch Verwendung von nekrotischen/lysierten Tumorzellen zu inkludieren. Eine kürzlich publizierte randomisierte Studie, die eine Vakzinationstherapie mit Peptid-gepulsten autologen dendritischen Zellen gegen eine Monochemotherapie mit Dacarbazin verglich, fiel negativ aus.
    Voraussichtlich wird nur bei einem kleineren Teil der Patienten der Einsatz einer Vakzinationstherapie wirksam sein können, möglicherweise wird die Domäne dieser Therapie allerdings in ihrer adjuvanten Anwendung liegen.

    CTLA4 Antikörper

    Eine relativ neue Therapiestrategie befasst sich mit der Blockade des CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) auf T-Zellen. Primär wird ein Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) erkannt. Dieses Signal reicht zur Aktivierung der T-Zelle jedoch nicht aus. Ein zweites, costimulatorisches Signal, welches über CD28 und B7 vermittelt wird, wird benötigt, um diese Aktivierung zu erreichen. Nach einer solchen Aktivierung exprimiert die T-Zelle einen weiteren Rezeptor (CTLA-4), welcher ebenfalls mit B7 interagieren kann. Im Gegensatz zu CD28 inhibiert CTLA-4 die T-Zell-Aktivität. Eine Blockade des CTLA-4-Rezeptors durch Antikörper könnte somit zu einer Verstärkung der T-Zell-Antwort führen. Jedoch ist zu berücksichtigen, dass die Inhibierung des CTLA-4 zur Autoimmunität führen kann.
    In einem „Proof-of-Principle“-Mausmodell wurde gezeigt, dass die Blockade von CTLA-4 zu einer Remission von Tumoren führen kann. Mittlerweile liegen erste Daten zur Therapie des metastasierten Melanoms mit Antikörpern gegen CTLA-4 vor. In allen Studien wurden Autoimmunphänomene (Toxizität Grad III/IV) wie Colitis, Autoimmundermatitis und Vitiligo, häufig beobachtet. Interessanterweise soll das Ansprechen der Therapie mit der Entwicklung von Autoimmunität korrelieren.

    Tyrosinkinase-Inhibitoren

    Inhibitoren des RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)-Signaltransduktionsweges:
    Derzeit werden verstärkt Tyrosinkinase-Inhibitoren entwickelt, die relativ spezifisch verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden inhibieren können. Aufgrund der hohen Rate von aktivierten B-Raf-Mutationen in Melanomen bietet sich das initial als C-Raf-Inhibitor entwickelte Sorafenib (BAY 43-9006) zur Behandlung des malignen Melanoms an, zumal gezeigt werden konnte, dass die gezielte Inhibition von V600E B-Raf-Apoptose induzieren kann. Die Daten zur Monotherapie waren zunächst enttäuschend. In einem Phase-II-„randomized discontinuation trial“ konnte keine signifikante Wirksamkeit bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom festgestellt werden.
    Auf der ASCO 2004 wurden jedoch erste Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie mit Carboplatin, Paclitaxel und Sorafenib präsentiert. Die 95 der 105 hinsichtlich des Ansprechens auswertbaren Patienten zeigten eine Krankheitskontrollrate von 85 Prozent (1 % CR, 25 % PR, 58 % SD). Das mediane PFS lag bei 8,7 Monaten. Erstaunlicherweise korrelierte das klinische Ansprechen dabei nicht mit dem B-Raf-Mutationsstatus. Demzufolge zeigte diese Medikamenten-Kombination eine Wirkung, die nicht allein von einer Mutation im B-Raf-Gen abhängig war; ein Ergebnis, welches nicht weiter verwundert, wenn man bedenkt, dass Sorafenib weitere Tyrosinkinasen, etwa C-Raf oder VEGFR-2 zum Teil mit höherer Aktivität hemmt.
    Die mit großer Hoffnung verbundene Phase-III-Studie (Carboplatin + Paclitaxel ± Sorafenib) verfehlte leider, wie Ende letztes Jahres bekannt gegeben wurde, das Primärziel (Verlängerung des progressionsfreien Überlebens).
    Für die Kombination von Sorafenib mit Temozolomid liegen inzwischen Daten einer randomisierten Phase-II-Studie vor, in der verschiedene Temozolomid-Dosierungen in Kombination mit Sorafenib gegeneinander verglichen wurden. In dieser vierarmigen Studie wurden unter anderem auch Patienten mit Hirnmetastasen eingeschlossen. Bei 58 hinsichtlich des Ansprechens auswertbaren Patienten konnte in der Kombination eine Responserate (ORR) von 36 Prozent bei Patienten ohne Hirnmetastasen sowie eine Responserate von 26 Prozent bei Vorliegen von Hirnmetastasen erreicht werden. Interessant ist ebenfalls die zusätzliche erreichte Rate an Krankheitsstabilisierungen (SD) von 35 Prozent bei Patienten ohne Hirnmetastasen und 47 Prozent bei Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) ohne Temodal-Vortherapie lag bei 5,8 bis 6,2 Monaten ohne Hirnmetastasen und 5,7 Monate mit Hirnmetastasen. Bei Temodal-Vortherapie wurde allerdings nur ein PFS von zwei Monaten erreicht.

     Ansprechraten

     Nachsorgeschema

    Inhibitoren des PI3K/AKT- Signaltransduktionsweges
    Die aktuell zur Verfügung stehenden PI3K/AKT-Inhibitoren verfügen über recht geringe Spezifität. Erste präklinische Versuche in Melanom-Mausmodellen mit dem PI3K-Inhibitor Ly294002 zeigten eine gute Aktivität bei topischer Applikation. Weitere präklinische Ergebnisse stehen allerdings noch aus.
    mTOR (auch FKBP-12-rapamycin associated protein) ist Mitglied der PIKKs (PI3K and related kinases), einer erst kürzlich identifizierten Familie von Proteinkinasen. mTOR moduliert die Interaktion von Wachstumssignalen im PI3K/AKT-Signalweg und damit den Übergang der G1-Phase zur Synthese-Phase des Zellzykluses. Zudem spielt mTOR über die Interaktion mit Hypoxia-inducible factor 1 eine wichtige Rolle in der Angiogenese. CCI-779, ein relativ spezifischer Inhibitor von mTOR, zeigte in präklinischen Studien eine antiproliferative Wirkung. Eine aktuell publizierte Secondline-Studie bei metastasierten Melanompatienten zeigte als Monotherapie allerdings kein nennenswertes Ansprechen.
    Möglicherweise scheint die Modulation nur eines Signaltransduktionsweges nicht ausreichend, um eine effektive antiproliferative Wirkung zu erreichen. Eventuell stellt die kombinierte Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren und Inhibitoren des PI3K/AKT-Signaltransduktionsweges einen weiteren notwendigen Schritt für eine suffiziente Therapie dar.

    Proteasominhibitoren
    Als Proteasom wird ein multikatalytischer Proteinkomplex bezeichnet, der sowohl im Zytoplasma und Zellkern lokalisiert, intrazelluläre Proteine degradiert und inaktiviert. Es stellt für die Zelle eine essentielle Einheit dar und hat unter anderem die Funktion Proteine (z. B. Zykline, CDK-Inhibitoren, p53, I?B) auf definierte Signale hin abzubauen. Durch die Inhibierung des Abbaus regulatorischer Proteine (p53, I?B) durch das Proteosom soll eine Apoptose von Tumorzellen ermöglicht werden.
    Bortezomib (Velcade™), ein synthetisch hergestellter Proteasominhibitor, zeigte sowohl in vitro als auch in vivo einen antiproliferativen Effekt. Kürzlich publizierte klinische Phase-I/II-Studien konnten eine Aktivität bei Patienten mit metastasiertem Melanom nur teilweise demonstrieren, weiterreichende Studien stehen noch aus.

    Histondeacytilator-Inhibitoren
    Histone stellen die Proteinfraktion des Chromatins dar. Durch enzymatische Acetylierung und Desacetylierung wird die Struktur des Chromatins und damit auch das Ablesen der Gene und deren Expression reguliert. Die konträren Aktivitäten der Histon-Acetyltransferase (HAT) und der Histondeacetylase (HDAC) regulieren das Ausmaß der Histonacetylierung. In normalen Zellen ist die HAT- und HDAC-Aktivität in einer Balance, was zu einem zellspezifischen Genexpressionsmuster führt. Störungen dieser Balance führen hingegen zu Änderungen der Genexpression.
    Verschiedene Tumoren gehen mit Mutationen der Histon-Acetyltransferase oder mit aberranter Rekrutierung der Histondeacetylase einher. Durch die Inhibierung der HDAC soll die Apoptose in Tumorzellen wieder aktiviert und somit die Progression gestoppt werden. Die klinischen Prüfungen von HDAC-Inhibitoren beim Melanom befinden sich vorwiegend noch in der Anfangsphase. Klinische Erfahrungen liegen für die Inhibitoren Suberoylanilidehydroxaminsäure (SAHA), Valproinsäure oder dem Benzamidederivat MS275 vor

    Eigentler, hautnah 2/2008

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