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Dermatologie 20. Mai 2008

Gefährliche Rötungen

Primäre Lymphome der Haut gelten als selten – doch die Verbreitung dieser heterogenen Gruppe bösartiger Tumore wird unterschätzt. Die therapeutischen Optionen und die Prognose der insgesamt 18 Entitäten gehen zum Teil diametral auseinander. Der Allgemeinmediziner sollte bei therapieresistenten Rötungen und Schuppungen an ein kutanes Lymphom denken und eine Abklärung beim Dermatologen initiieren. hautnah sprach mit Prof. Dr. Edgar Dippel, Direktor der Hautklinik Ludwigshafen, Deutschland, über das Management der Hautlymphome.
Ihre primär kutane Manifestation grenzt Hautlymphome von Leukämien und Lymphomen der lymphatischen Gewebe ab. „Die Unterscheidung des Ursprungs ist essentiell. Während kutane Lymphome als eigenständige Erkrankungen angesehen und vom Dermatologen therapiert werden, orientiert sich die Behandlung von Hautmanifestationen anderer Lymphome an der Therapie des Primums“, leitete Dippel ein, „die heute gebräuchliche Klassifikation nach WHO-EORTC 2005 unterscheidet mit B- und T-Zell-Lymphomen zwei völlig unterschiedliche Gruppen von insgesamt 18 Entitäten. Die wissenschaftliche Evidenz hinter diesem Klassifikationssystem basiert auf den Daten von gut 1.900 Patienten aus vorwiegend österreichischen und niederländischen Lymphomregistern. Die geringe Fallzahl der zwischen 1986 und 2002 gewonnenen Informationen deutet sowohl ihre Seltenheit als auch die dadurch unvollständige wissenschaftliche Datenlage an. Wichtige Informationen werden von Studienergebnissen aus Finnland und den USA erwartet. “

T-Zell-Lymphome am häufigsten

Mehr als 80 Prozent der kutanen Lymphome gehen von T-Lymphozyten aus, die jährliche Inzidenz wird mit 0,5 pro 100.000 angegeben. Die Zahl der beschriebenen B-Zell-Lymphome ist wesentlich geringer, die Inzidenz liegt bei etwa 0,1 pro 100.000 im Jahr. Dippel: „Die häufigste Entität ist das als Mycosis fungoides bezeichnete klassische T-Zell-Lymphom. In der Gruppe der T-Zell-Lymphome nimmt es zwischen 60 und 80 Prozent der Fälle ein.“
Die beiden kutanen Lymphomgruppen können nach ihrem Verhalten weiter differenziert werden: Bei den T-Zell-Lymphomformen werden indolente von aggressiven Malignomen unterschieden, die B-Zellgruppe wird in indolente und intermediäre Entitäten unterteilt. „Die Prognose der einzelnen Formen unterscheidet sich essentiell. Während die Fünf-Jahres-Überlebensrate für aggressive T-Zell-Lymphome mit lediglich 20 Prozent beziffert wird, liegt dieser Wert bei indolenten Varianten über 80 Prozent. Ähnlich die Situation bei den B-Zell-Lymphomen: die Prognose indolenter Typen ist mit über 95 Prozent Fünf-Jahres-Überlebensrate ausgezeichnet, intermediäre Tumore wie das großzellige B-Zell-Lymphom des Oberschenkels schneiden mit 55 Prozent deutlich schlechter ab“, betonte Dippel.
Kutane Lymphome kennen keine Risikogruppen im engeren Sinn. Geraume Zeit standen Kontaktallergien oder Verbindungen mit der metallverarbeitenden Industrie unter dem Verdacht, mit der Entstehung von T-Zell-Malignomen assoziiert zu sein. „Diese Vermutung konnte letztlich nicht bestätigt werden“, stellte Dippel klar. Für manche B-Zell-Lymphome kann eine Borellieninfektion als Ursache identifiziert werden. Dippel: „Die therapeutische Konsequenz ist eine obligate Antibiotikatherapie gegen Borellien mit Doxycyclin oder einem Cephalosporin vor weiteren Maßnahmen. Analog zu MALT-Lymphomen des Magens, welche nach Eradikation von Helicobacter pylori verschwinden können, bilden sich einzelne B-Zell-Lymphome nach der Antibiose zurück.“
Die therapieresistente Rötung und Schuppung ist das wichtigste Merkmal der Hautlymphome. „So manches Lymphom wurde selbst von erfahrenen Dermatologen längere Zeit als Psoriasis interpretiert. Kritisch ist dabei, dass die Läsionen auf Steroide und auch Retinoide ansprechen und kleiner werden können. Eine Biopsie ist also immer anzustreben.“
Ein weiteres Symptom kann eine Erythrodermie, die generalisierte Rötung der Haut sein. Sie ist für das Sezary-Syndrom genannte generalisierte T-Zell-Lymphom typisch. Allgemeine Zeichen einer malignen Erkrankung wie Gewichtsverlust, Fieber oder Nachtschweiß sind möglich, können aber aufgrund der, verglichen mit vielen anderen Krebserkrankungen, langsamen Dynamik mild ausfallen oder anfänglich ganz fehlen.

Hautbiopsie im Zentrum der Diagnostik

Neben dem visuellen Hautbefund ist die Biopsie das zentrale Element der Abklärung kutaner Lymphome. Die Aufarbeitung der gewonnenen Gewebeprobe umfasst eine Immunhistologie mit molekularer Diagnostik, welche eine präzise Typisierung der Tumorzellen und einen Nachweis der zellulären Monoklonalität gewährleistet. „Ergänzend sind die Palpation und Sonographie der regionalen Lymphknoten und des Oberbauches von Bedeutung. Sind umgebende Stationen befallen, ergeben sich wesentliche Konsequenzen für die Diagnostik und Therapie: eine rein lokale Behandlung ist dann nicht mehr ausreichend. Gegebenenfalls sind auch Biopsien verdächtiger Lymphknoten angebracht“, wertete Dippel. Die Abklärung bei nachgewiesenen B-Zell-Lymphomen orientiert sich an jener der nodalen Formen und umfasst eine Computertomographie des Thorax und eine Knochenmarksbiopsie. Bei T-Zell-Lymphomen ist keine Knochenmarksstanze erforderlich. „Die Behandlung von T-Zell-Lymphomen hat palliativen Charakter, gerade bei der Mycosis fungoides gibt es keine kurativen Ansätze. Die Behandlungsintensität orientiert sich an der Symptomatik: Wenige oder milde Symptome werden zurückhaltend, viele oder starke Beschwerden intensiver therapiert“, stellte Dippel fest und blickte auf vergangene Zeiten mit forcierten schweren Chemotherapien zurück: „Die alten Polychemotherapieprotokolle konnten das Überleben nicht verlängern, waren aber mit erheblichen Einbußen an Lebensqualität verbunden. Auf eine erzielte Remission folgte meist beharrlich ein Rezidiv, in einigen Fällen mit aggressiverer Symptomatik. Heute wird versucht, bei leichten Hautmanifestationen möglichst lokal zu therapieren. UVA, PUVA, Steroide oder Retinoide können allein beziehungsweise in Kombination mit der Strahlentherapie schonender Remissionen erzielen.“ Die Exzision von Lymphomherden spielt bei der Mycosis fungoides keine, bei selteneren Formen wie dem CD30+ anaplastisch großzelligen Lymphom eine wichtige Rolle.
„Die Prognose von B-Zell-Lymphomen ist in der Regel günstig. Einzelne Herde können exzidiert werden. Andernfalls ist die Strahlentherapie die Methode der Wahl, ihre Erfolgsquoten sind günstig“, erklärte Dippel: „Das Einsatzspektrum der Radiotherapie ist hier vielfältig. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit den Strahlentherapeuten hilft, optimale Behandlungen zu planen. Die Toleranz der Haut gegen Bestrahlung hat Grenzen. Bei Rezidiven in der Umgebung eines bereits bestrahlten Feldes kann der geschickte Einsatz von Abschirmfeldern einen sonst kontraindizierten zweiten Strahlentherapiezyklus ermöglichen.“

Neues in und aus der Pipeline

Die komplexen immunologischen Marker des Lymphozyten machen diesen zu einem interessanten Target für neue molekulare Therapieansätze. Viele in der Theorie überwältigende Modelle versagen in der Praxis, einzelne Wirkstoffe haben den Weg zur Marktreife geschafft oder stehen nicht weit davor: Rituximab, ein monoklonaler Antikörper gegen den B-Zell-Marker CD 20, ist einer davon. „Der Einsatz des bereits zugelassenen Präparats führt zum Untergang aller CD-20-positiven Zellen, er kann lokal als Unterspritzung oder systemisch bei ausgebreiteten Tumoren erfolgen“, freute sich Dippel.
Ebenfalls schon am Markt ist der Retinoid-Rezeptor-Agonist Bexaroten. Dieser Wirkstoff zeigt hohe Selektivität für T-Zellen und kann deren Teilung und Differenzierung beeinflussen. Einen anderen molekularen Ansatz verfolgt das Interleukin 2 – Diphtherietoxin Fusionsprotein Ontak. Seine Interleukinkomponente führt zur Aufnahme in alle Zellen mit Rezeptoren für Interleukin 2. Einmal inkorporiert, entfaltet das fusionierte Diphtherietoxin seine zytotoxische Wirkung. Dippel: „Die hohe Potenz dieser leider noch extrem teuren Substanz hat zwei Gesichter: Auf der einen Seite kann man dem Lymphom beinahe beim Zugrundegehen zusehen, auf der anderen Seite werden auch gesunde Zellen geschädigt, mäßige bis starke Nebenwirkungen und damit limitierte, zumeist anfangs stationäre Anwendungsoptionen sind die Folge.“

Dr. Alexander Lindemeier, hautnah 2/2008

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