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Dermatologie 16. Oktober 2007

Psoriasis-Arthritis

Von Doz. Dr. Daniel Aletaha

 Abb. 1
Abbildung 1: Etwa ein Viertel bis ein Drittel der Patienten mit Psoriasis entwickeln eine typische muskuloskelettale Beteiligung, die Psoriasis-Arthritis (PsA).

 Abb. 2
Abbildung 2: Knieerguss und psoriatische Läsion.

Fotos: Prim. Doz. Dr. Attila Dunky

Die Psoriasis ist eine häufige Haut­erkrankung mit typischerweise schuppenden erythematösen Papeln und Plaques. Die Prävalenz der Psoriasis wird weltweit auf ein bis fünf Prozent geschätzt, die Psoriasis tritt in allen ethnischen Gruppen auf und betrifft Männer und Frauen etwa gleich häufig. Das Auftreten der Psoriasis ist zweigipfelig mit Spitzen in der dritten und fünften Dekade.
Etwa ein Viertel bis ein Drittel der Patienten mit Psoriasis entwickeln eine typische muskuloskelettale Beteiligung, die Psoriasis-Arthritis (PsA). Dabei kann die PsA vor oder nach der Hautmanifestation auftreten, oder zeitgleich mit dieser. Das muskuloskelettale Erscheinungsbild der Erkrankung ist demnach so charakteristisch, dass die Diagnose der Psoriasis-Arthritis gelegentlich auch in Patienten gestellt werden kann, bei welchen noch keine Anzeichen für eine Psoriasis bestehen. Auch die PsA hat eine gleichmäßige Geschlechterverteilung, und ist mit einer Häufigkeit von 0,1 Prozent in der Bevölkerung anzutreffen.
Die PsA wurde früher als eine Variante der deutlich häufigeren klassischen chronischen Polyarthritis (jetzt „rheumatoide Arthritis“) erachtet, hat sich jedoch im Laufe der Zeit als eigenständige Erkrankung herauskristallisiert. Im Gegensatz zur großen Mehrzahl der Patienten mit rheumatoider Arthritis ist die PsA rheumafaktorpositiv. Da Rheumafaktoren auch in Gesunden auftreten, schließt ein positiver Test jedoch die PsA nicht aus.

Differentialdiagnose

Die PsA gehört der Familie der seronegativen Spondylarthropathien an, die namensgemäß dadurch gekennzeichnet sind, dass üblicherweise ein negativer Test für Rheumafaktoren vorliegt und einige typische klinische Manifestationen festzustellen sind.
Zu den seronegativen Spondylarthropathien zählen neben der PsA die ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew), die reaktive Arthritis (im Vollbild: Morbus Reiter), enteropathische Arthropathien („IBD-Arthritis“, „inflammatory-bowel-disease-Arthritis“, Arthritis assoziiert mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) sowie die undifferenzierten Formen. Zu Letzteren sind jene Erscheinungsformen zu zählen, die typische klinische Merkmale der seronegativen Spondylarthropathien aufweisen, aber nicht einem der obigen Krankheitsbilder klar zuzuordnen sind, etwa durch Fehlen eines sicher nachweisbaren, für die reaktive Arthritis typischen urogenitalen oder gastrointestinalen Infektes (sie sind wohl meist abortive Formen derartiger reaktiver Arthritiden). Zu diesen typischen Merkmalen gehören v.a. auch der entzündliche Befall des Achsenskeletts („Spondyl-“), mit tiefsitzendem Glutealschmerz als Zeichen einer Sakroileitis, die akute anteriore Uveitis, die Entzündung der Sehnenansätze („Enthesitis“), typischerweise im Bereich der Archillessehnen, sowie eine gewisse Assoziation mit dem HLA-B27-Merkmal.
Innerhalb der seronegativen Spondylarthropathien ist die Diagnose der PsA naturgemäß erleichtert, wenn psoriatische Hautmanifestationen vorliegen. Liegt keine Psoriasis vor, so ist bei Verdacht auf PsA eine gründliche Inspektion der Haut durchzuführen, die v.a. auch den genitalen, perianalen, periumbilicalen und periaurikulären Bereich als typische Lokalisationen inkludieren sollte. Weiters ist auf schuppendes Capillitium und psoriatische Nagelveränderungen, wie Einbuchtungen (englisch „pitting“), Ablösung des Nagels vom seinem Bett (Onycholyse), Hyperkeratose und kleinste Nageleinblutungen, zu achten. Bei etwa 15 Prozent der Patienten mit PsA wird eine bestehende Psoriasis erst durch das klinische Screening im Rahmen einer neu auftretenden Arthritis diagnostiziert. Eine Familienanamnese (erstgradiger Verwandter) von Psoriasis ist in der Diagnosefindung ähnlich stark zu werten wie das Vorliegen von psoriatischen Läsionen. Schließlich besteht immer noch die Möglichkeit, dass eine Psoriasis besteht, sich diese aber klinisch noch nicht manifestiert hat. Dies ist bei weiteren 15 Prozent der Patienten mit PsA der Fall und führt zu dem paradox klingenden Krankheitsbild der „Arthritis psoriatica sine psoriase“.
Eine Abgrenzung gegenüber der ankylosierenden Spondylitis ist oft schwierig, da beide Erkrankungen die typischen klinischen Charakteristika der seronegativen Spondylarthropathien aufweisen können, und eine Sakroileitis, welche eine conditio sine qua non für die ankylosierende Spondylitis darstellt, auch in ca. 40 Prozent der Patienten mit PsA anzutreffen ist. Der Befall der restlichen Wirbelsäule ist bei der PsA seltener. Dies gilt auch für die Assoziation mit dem HLA-B27-Marker, welcher jedoch selbst mit der Spondylitis assoziiert und daher bei fehlender klinischer Sakroileitis oft nicht von weiterem differentialdiagnostischem Nutzen ist. Eine Beteiligung der peripheren Gelenke tritt bei der ankylosierenden Spondylitis in ca. 40 Prozent der Fälle auf. Die Beteiligung der Gelenke der oberen Extremität oder der kleinen Fingergelenke ist sehr selten und verleitet daher eher zur Diagnose einer PsA. Handelt es sich um eine Patientin, so ist ebenfalls zu berücksichtigen, dass die ankylosierende Spondylitis ca. 10 x häufiger in Männern ist und demnach bei Frauen mit Arthritis fast eine Rarität darstellt.
Hier sind zwar Frauen zwei- bis dreimal häufiger betroffen, dies ist jedoch aufgrund der klar höheren Inzidenz der rheumatoiden Arthritis bei der Differentialdiagnose nicht hilfreich. Auch der positive Test auf Rheumafaktoren, welcher typisch für schwere Verlaufsformen der rheumatoiden Arthritis ist, kann bei leichten oder frühen Formen noch fehlen. Gerade eben bei diesen Patienten stellt sich jedoch oft das differentialdiagnostische Problem. Anhaltspunkt kann hier die Verteilung der Arthritis sein. Die rheumatoide Arthritis befällt im Gegensatz zur PsA die Gelenke beider Körperhälften in einem symmetrischen Muster, bevorzugt reihenförmig die Fingergelenke, und tritt praktisch nie in den distalen Interphalangealgelenken auf. Die Sakroileitis ist ebenfalls nur selten anzutreffen, lediglich in späten Stadien in der Halswirbelsäule. Radiologisch finden sich bei der rheumatoiden Arthritis nie die proliferativen Knochenanbauphänomene, die bei der PsA charakteristisch sind. Extraartikuläre Manifestationen wie Vaskulitis und Rheumaknoten treten wiederum bei der PsA nicht auf.

Klassifikation

Die Klassifikationskriterien basierend auf Moll und Wright unterscheiden fünf typische Verlaufsformen der PsA. Diese sind in Tabelle 1 dargestellt und beinhalten (1) die Arthritis mit dominierender Beteiligung der distalen interphalangealen (DIP) Gelenke, (2) die asymmetrische Polyarthritis, (3) die symmetrische Polyarthritis, (4) die Arthritis mutilans sowie (5) die Verlaufsform mit dominierender Spondylitis.
Neuere Klassifikationskriterien wurden in einer internationalen Studie entwickelt (CASPAR-Studie). In dieser Studie wurde getestet, welche Charakteristika Patienten mit PsA am besten unterscheiden von jenen mit rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, undifferenzierter Arthritis, Kollagenosen und einigen anderen entzündlichen Gelenkerkrankungen.
Auf Basis dieser Untersuchung müssen die in Tabelle 2 dargestellten Kriterien erzielt werden, um eine Klassifikation zu erreichen. Nichtsdestotrotz sind diese Kriterien noch nicht validiert und dienen soweit nur als Hilfsmittel zur Definition von Patienten, die in Studien eingeschlossen werden können („Klassifikationskriterien“) und nicht zur Diagnose in der täglichen Routine im einzelnen Patienten („Diagnosekriterien“).

 Klassifikation nach Verlaufsform

Therapie

Die Therapie der PsA kann im Wesentlichen in vier Gruppen eingeteilt werden, die nicht-medikamentöse Allgemeinmaßnahmen wie physikalische Therapie und Ergotherapie („Gelenkschutz“), die ebenso konsequent Anwendung finden sollten wie bei der rheumatoiden Arthritis, die nichtsteroidalen Antirheumatika, die traditionelle Basistherapie sowie die biologischen Therapieansätze. Steroide sind zur Behandlung der PsA mit Vorsicht einzusetzen, jedenfalls ist ein mögliches Rebound-Phänomen der kutanen Veränderungen nach zu schnellem Absetzen von Steroiden zu berücksichtigen. Die therapeutischen Algorithmen sind in Abbildung 3 dokumentiert.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Die medikamentöse Therapie beginnt üblicherweise mit selektiven oder nichtselektiven nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Da für die PsA keine vergleichenden Studien zu NSAR vorliegen, ist hier die Wahl des Medikaments von der Präferenz des behandelnden Arztes abhängig. Nichtselektive und selektive NSAR (COX-2-Inhibitoren) sollten Patienten mit kardiovaskulärem Risikoprofil nur äußerst vorsichtig angewendet werden. Bei Einsatz nichtselektiver NSAR ist die Kombination mit einer adäquaten Magenschutztherapie vorzunehmen.
NSAR sind klar bereits in milden Fällen der PsA indiziert, vor allem bei Arthritis mit dominierendem Befall der distalen Interphalangealgelenke (nach Moll und Wright; siehe Tabelle 1). Hier ist eine Effektivität zu erwarten, wie sie in den NSAR-Studien der rheumatoiden Arthritis nachgewiesen wurde. Es ist jedoch nicht auszuschließen, dass NSAR bei manchen Patienten zu einer Verschlechterung der Psoriasis führen, obwohl diese Beobachtung ebenfalls nicht in klinischen Studien nachgewiesen wurde. Bei Patienten mit schwerer Psoriasis sollte der Einsatz von NSAR deshalb mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Traditionelle Basistherapien (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs): Die Basistherapien sind eine wesentliche Säule der Behandlung der PsA und sollten bei jedem Patienten mit ungünstigerem Risikoprofil frühzeitig eingesetzt werden. Ein solches Profil ist durch gesteigerte entzündliche Aktivität und eine vermehrte Zahl geschwollener Gelenke gekennzeichnet. Sind Knochenerosionen am Röntgenbild erkennbar, so ist eine Basistherapie auf jeden Fall angezeigt, wenn dies auch gleichzeitig ein Indiz darstellt, dass der frühzeitige Einsatz dieser Therapeutika verpasst worden ist. Patienten mit symmetrischer Polyarthritis oder Arthritis mutilans sollten demnach so aggressiv wie die rheumatoide Arthritis behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Eine Reihe von traditionellen DMARDs stehen als Therapieoptionen zur Verfügung, wobei für die wenigsten DMARDs eigene Studien in der PsA durchgeführt wurden. Ihr Einsatz in der Behandlung der PsA ergibt sich aus den Erfolgen in der Therapie der rheumatoiden Arthritis, für welche die meisten Studien durchgeführt wurden.
Methotrexat ist daher, wie bei der rheumatoiden Arthritis, die am häufigsten eingesetzte Therapie in der PsA, obwohl keine klaren Daten zur Effektivität vorliegen. Eine rezente Überblicksarbeit konnte nur eine sehr geringe Wirksamkeit nachweisen. Methotrexat wird in wöchentlichen Einzeldosen oral oder subkutan appliziert, wobei Startdosen von 10–15 mg und Maximaldosen von 25–30 mg eingesetzt werden können. Der volle Wirkungseintritt von Methotrexat ist erst nach frühestens 6 Wochen zu beurteilen. Tritt keine ausreichende Wirkung innerhalb von drei Monaten unter Maximaldosis auf, so ist keine weitere Besserung des Zustandsbildes unter Methotrexat zu erwarten und Therapiealternativen sollten herangezogen werden (siehe unten). Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Methotrexat gehören Lebertoxizität, Übelkeit und Haarausfall. Allesamt sind in der Regel nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel. Der Nutzen von Leberbiopsien von Methotrexattherapie gegenüber engmaschigen Laborkontrollen unter Therapie bei Risikopatienten (früherer Alkoholabusus, Hepatitisvirus-Infektion sowie Personen mit dauerhaft erhöhten Transaminasenwerten) ist nicht eindeutig geklärt, weshalb diese invasive Untersuchung nur in Ausnahmefällen zum Einsatz gelangen sollte. Die interstitielle Lungenentzündung („Pneumonitis“) ist ein potentiell lebensbedrohliches Krankheitsbild unter Methotrexat, ist aber ebenso wie die ausgeprägte Knochenmarksuppression selten zu beobachten. Jedenfalls ist jeder neu auftretende Husten unter laufender Methotrexattherapie ein Alarmsignal, dem ein Lungenröntgen und weitere diagnostische Maßnahmen folgen sollten. Bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 20 ml/min) ist Methotrexat kontraindiziert, da es zur Akkumulation mit potentiell bedrohlicher Toxizität (v.a. Knochenmarksuppression) kommen kann. Bei leichter eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen.
Sulfasalazin ist eine weitere von der rheumatoiden Arthritis ausgeborgte Therapie. Zu Sulfasalazin gibt es jedoch Studiendaten zur Effektivität in der Behandlung der Psoriasis-Arthritis und anderer seronegativer Spondylarthropathien mit peripherer Gelenkbeteiligung, wenn auch einige andere Studien keinen Benefit gegenüber Placebo finden konnten. In jedem Fall stellt Sulfasalazin eine Therapiealternative in milderen Formen der PsA, z.B. bei jenen Patienten mit asymmetrischer Oligoarthritis ohne Tendenz zur rasch progressiven Erosivität, dar (Tabelle 1). Der Nachteil dieser Therapie gegenüber Methotrexat sind die Notwendigkeit der tägliche Einnahme von bis zu 8 Tabletten à 500 mg, die entsprechende dosisabhängige Übelkeit, aber auch idiosynkratische Reaktionen wie akute (und damit potentiell lebensbedrohliche) Agranulozytosen. Weiters gibt es Beschreibungen von medikamenteninduziertem Lupus und toxischer Epidermolyse in Psoriasis-Patienten, die mit Sulfasalazin behandelt wurden.
Abseits dieser beiden Medikamente kommen andere traditionelle Basistherapien, wie Cyclosporin A, Goldpräparate, Chloroquin, Azathioprin, kaum zum Einsatz. Eine vielversprechende Therapiealternative für Patienten mit unzureichender Wirkung oder Nebenwirkungen von Methotrexat stellt möglicherweise Leflunomid dar, für welches gute Ergebnisse in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen werden konnten.

 Therapiealgorithmus

Neue Therapieansätze (biologische DMARDs): Die Entdeckung, dass Tumor Necrosis Factor a (TNF-a) ein potentes Zytokin in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis, und im Speziellen der erosiven Knochenveränderungen, ist, stand am Beginn der Entwicklung der neuen zielgerichteten Therapieansätze („targeted therapies“) und hat in den letzten Jahren zu einem enormen biotechnologischen Boom in der Rheumatologie mit Zulassung zahlreicher Inhibitoren von TNF-a und weiterer Schlüsselmoleküle geführt. Obwohl die TNF-a-Spiegel in der PsA nur etwa halb so hoch sind wie etwa in der rheumatoiden Arhtritis, so betragen sie immer noch ein Vielfaches der Spiegel, die bei Patienten mit nichtentzündlichen Gelenkerkrankungen, wie z.B. der Arthrose, gemessen werden können. Die Antagonisierung von TNF-a hat sich daher auch in der PsA als hervorragende Therapie erwiesen. Dementsprechend haben die drei derzeit verfügbaren TNF-Inhibitoren den Einzug in die Behandlung der PsA mittlerweile erfolgreich durch Zulassungsstudien geschafft: Etanercept (insgesamt 265 Patienten in zwei Studien in 2000 und 2004), Infliximab (insgesamt 344 Patienten in drei Studien 2002 und 2005) und Adalimumab (315 Patienten in einer Studie 2005). All diese Studien konnten klare Effektivität zeigen, sowohl im Hinblick auf Verbesserung der kutanen wie auch der muskuloskelettalen Symptome. Die radiologische Progression der Erkrankung kann mittels TNF-Inhibitoren effektiv reduziert werden.
TNF-Inhibitoren sollten Patienten mit schweren Verlaufsformen rasch zum Einsatz kommen. Zu diesen gehören Patienten mit erosiver Erkrankung, einer hohen Zahl geschwollener Gelenke sowie mit deutlich erhöhter Akutphasenreaktion (siehe Abbildung 3). Entsprechend den Therapieprinzipien bei der rheumatoiden Arthritis sollten sie bei PsA-Patienten mit Arthritis mutilans oder symmetrischer Polyarthritis bei insuffizienter Kontrolle durch Methotrexat rasch zum Einsatz gelangen. Erwähnenswert ist, dass im Gegensatz zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis die Kombinationstherapie von TNF-Inhibitor und Methotrexat bis dato der TNF-Blocker-Monotherapie nicht überlegen zu sein scheint.
Abseits der TNF-Blockade konnte die Wirksamkeit in der Behandlung der PsA nur für eine weitere biologische Therapieform, Alefacept, einen Hemmer der T-Lymphozyten-Funktion (LFA3/IgG-Fusionsprotein), gezeigt werden. Alefacept war in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie in Kombination mit Methotrexat der Therapie mit Placebo und Methotrexat überlegen. Andere, in der Psoriasis wirksame Biologika, wie Efalizumab, zeigten in ersten Studien keinen Effekt in der Behandlung der PsA.

Kontakt: Univ.-Doz. Dr. Daniel Aletaha,
Abteilung für Rheumatologie, Medizinische Universität Wien
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