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Dermatologie 16. Oktober 2007

Behandlung der Psoriasis mit Efalizumab

Von Dr. Leo Richter und Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien

 Psoriasherde vor/nach Behandlung mit Efalizumab
Psoriasisherde am Knie vor und nach der Behandlung mit Efalizumab.

Fotos: Abteilung für Dermatologie, Krankenanstalt Rudolfstiftung

Biologika werden mit gentechnologischen Methoden als „rekombinante humane Proteine“ hergestellt, die an bestimmte menschliche Proteine binden und deren Funktion(en) blockieren. In der Dermatologie wie auch in vielen anderen Bereichen der Humanmedizin (Onkologie, Rheumatologie, klinische Immunologie, Ophthalmologie usw.) sind Biologika zu einem unersetzlichen Teil der Behandlungsregimes verschiedenster Erkrankungen geworden. Sie werden als blockierender monoklonaler Antikörper, als Fusionsprotein oder als rekombinante Zytokine eingesetzt.
Efalizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Alpha-Untereinheit (CD11a) des ß2-Integrins LFA-1 (leucocyte function-associated antigen) gerichtet ist und an diese reversibel bindet. LFA-1 gehört zu den Zelladhäsionsmolekülen und spielt eine wichtige Rolle in der Leukozyten-Migration und -Aktivierung sowie in der Ausübung der Leukozyten-Effektorfunktionen. Es wird hauptsächlich von reifen T-Lymphozyten exprimiert, aber auch an B-Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten gefunden. Die Liganden für LFA-1 sind ICAMs (intercellular adhesion molecules), vor allem ICAM-1, das an den Zelloberflächen von Leukozyten und Endothelzellen konstitutionell exprimiert wird. Von besonderer Bedeutung für uns Dermatologen ist aber, dass bei Entzündungen wie der Psoriasis auch Epithelzellen (Keratinozyten) ICAM-1 an ihrer Zelloberfläche exprimieren. Dies bedeutet, dass die Keratinozyten selbst ein unmittelbares Ziel für aktivierte T-Lymphozyten darstellen.

Dreifache Blockade

Betrachtet man die entzündliche Kaskade, die der Psoriasis zugrunde liegt, so blockiert Efalizumab die LFA-1/ICAM-1-Interaktion an drei ganz verschiedenen und wesentlichen Abschnitten, dazu zählen:
1. Die Interaktion zwischen Lymphozyten und Endothelzellen – dadurch wird die Extravasation zirkulierender T-Lymphozyten in entzündliches Gewebe, wie zum Beispiel in die Psoriasis-Plaque, verhindert.
2. Der Kontakt zwischen T-Lymphozyten und Keratinozyten – dadurch wird eine direkte Interaktion zwischen Lymphozyten und Epithelzelle verhindert; möglicherweise wird dadurch auch die weitere Migration von Lymphozyten in die Epidermis unterdrückt oder behindert.
3. Der Kontakt zwischen Antigen präsentierenden Zellen und Lymphozyten, die „immunologischen Synapse“ – dadurch wird eine Re-Aktivierung/Stimulierung von T- Lymphozyten ver/behindert.
Schon früh erkannte man, dass die Blockierung der LFA-1/ICAM-1-Bindung positive Effekte auf die Psoriasis hat. So zeigten Rappersberger et al., dass eine Therapie mit topischen Ascomycin-Derivaten oder Tacrolimus zu einem Verlust der Expression von ICAM-1 an Keratinozyten und Endothelzellen von Blutgefäßen der papillären Dermis führt, wobei diese „Runterregulierung“ des Adhäsionsmoleküls von einer Rückbildung bzw. Abheilung der psoriatischen Plaque begleitet war.
Gottlieb demonstrierte als Erste in mehreren kontrollierten Studien die Wirksamkeit von Efalizumab, eines monoklonalen Antikörpers gegen CD11a (Efalizumab; hu1124) in der Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ohne Gelenksbeteiligung. Aufgrund dieser Studien wurde Efalizumab 2003 in den USA (FDA), 2004 in der EU (EMEA) zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ohne Gelenksbeteiligung zuge­lassen.
Mittlerweile existieren Daten mehrerer umfangreicher Phase-III-Studien, die alle sehr ähnliche Ergebnisse brachten: Efalizumab ist ein hervorragend wirksames Medikament, das vor allem auch durch seine ausgezeichnete Verträglichkeit besticht. Die Wirkung von Efalizumab tritt verzögert ein, das bedeutet, dass erst nach 24-wöchiger Therapie die volle Wirksamkeit erreicht wird. Es zeigen zirka 50 Prozent der Patienten einen PASI 75 (Psoriasis Area and Activity Index), also eine 75-prozentige Verbesserung ihrer psoriatischen Hautveränderungen.
Die CLEAR-Studie (Clinical Experience Acquired with Raptiva) zeigte eindeutig, dass es sinnvoll ist die Therapie mit Efalizumab nach 12 Wochen fortzuführen, auch wenn zu diesem Zeitpunkt noch kein PASI 75 erreicht wurde. 26,6 Prozent dieser Patienten erreichten in den Behandlungswochen 13-24 eine PASI-Verbesserung von über 75 Prozent.
Mittlerweile wurden auch Langzeitdaten präsentiert, die über einen Beobachtungszeitraum von 27 Monaten und mehr reichen. Ein PASI 75 wird nach dreimonatiger Therapie von 41 Prozent, nach 27 Monaten Therapie von nahezu 50 Prozent der Behandelten erreicht; diese Studie zeigt auch sehr eindrucksvoll, dass Efalizumab bei Langzeit-Anwendung keinen Wirkungsverlust erwarten lässt.
Besonders hervorzuheben ist das geringe Spektrum an Nebenwirkungen: Am häufigsten werden Grippe-ähnliche Symptome wie Fieber, Cephalea, Müdigkeit, Gliederschmerzen, Nausea etc. beobachtet, die allerdings meist auf die ersten beiden Injektionen beschränkt sind. Selten werden Thrombozytopenien oder/und ein symptomloser und reversibler Anstieg der Transaminasen beobachtet, gelegentlich auch unspezifische Infektionen. Ein frühzeitiger Abbruch einer Therapie mit Efalizumab kann zu massivem Rebound mit einem Anstieg des PASI > 125 gegenüber dem Ausgangswert führen. Eine kutane Nebenwirkung stellt das Auftreten von entzündlichen Papeln in den Körper-Beugen dar („transiente neutrophile Dermatose“); diese werden von Unkundigen gelegentlich als Psoriasis-Läsionen missgedeutet und können zu Unrecht zum vorzeitigen Abbruch der Therapie führen. Zusätzliche Gabe eines lokalen Steroids der Klasse III reicht vollkommen aus, um diese Entzündungen zu beherrschen. Ebenfalls sehr selten werden „psoriatische Flares“, das sind Exazerbationen der Psoriasis, in den ersten sechs bis acht Wochen der Therapie beobachtet.
Efalizumab ist ein sehr wirksames und äußerst nebenwirkungsarmes, sicheres Medikament. Efalizumab ist deshalb ein besonders wichtiges neues Therapeutikum in der Behandlung der Plaque-Psoriasis.
Andere Formen der Psoriasis, wie die Psoriasis guttata, die erythrodermatische Psoriasis oder die sehr seltenen, generalisierten, pustulösen Varianten, sprechen nur ungenügend auf Efalizumab an. Im Gegensatz dazu wirkt Efalizumab bei der palmoplantaren pustulösen Psoriasis sehr gut.
Efalizumab ist mittlerweile ein Fixpunkt in der Psoriasis-Therapie und für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ zugelassen, bei denen andere systemische Therapien, einschließlich CyclosporinA, Methotrexat und PUVA, versagt haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Efalizumab zeichnet sich durch hervorragende Wirksamkeit und ein geringes Nebenwirkungsspektrum aus.
Bei umsichtigem Umgang und gewissenhafter Verschreibung – auch der sozioökonomische Aspekt sollte bei jährlichen Behandlungskosten von zirka 14.000 Euro in Betracht gezogen werden – stellt Efalizumab eine wichtige Säule in der modernen Therapie der Psoriasis dar.

Literatur bei den Verfassern

Kontakt: Univ.-Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Abteilung für Dermatologie, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien
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