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Dermatologie 15. Oktober 2007

Adalimumab in der Dermatologie – ein Update

Von Dr. Leo Richter und Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien

Tumor-Nekrose-Faktor-a (TNF-a) ist ein proinflammatorisches Zytokin, welches bei verschiedenen Entzündungsvorgängen in Haut, Gelenken und Darm eine zentrale Rolle spielt. Seit über einem Jahrzehnt werden unterschiedliche chemische und biologische Wirkstoffe erzeugt und erprobt, welche darauf zielen, die Funktion dieses Entzündungsmediators zu blockieren.
Biologische Wirkstoffe – Biologika – sind meist auf Basis von humanem Immunglobulin gentechnisch erzeugte Medikamente, die gegen menschliche Eiweißstoffe gerichtet sind, an diese binden und ihre Funktion blockieren. Unter verschiedenen anderen Biologika, die gegen TNF-a gerichtet sind, ist Adalimumab der erste vollkommen humanisierte Antikörper, der für verschiedene klinische Indikationen zuge­lassen wurde.
Im April 1997 wurden in ersten randomisierten Studien Patienten mit „rheumatoider Arthritis“ mit Adalimumab erfolgreich behandelt, sodass 2002 und 2003 die Zulassung in den USA (Food and Drug Administration/FDA) und in der EU (European Medicines Agency/EMEA) für diese Indikation erfolgten; 2005 und 2006 wurde Adalimumab für die Behandlung der Psoriasis- Arthritis und ankolysierenden Spondylitis und heuer in den USA auch für Morbus Crohn zugelassen.
Mittlerweile stellt Adalimumab einen Fixpunkt in der Therapie der oben genannten Erkrankungen dar und demnächst soll die Zulassung für die Behandlung der Plaque-Psoriasis auch ohne Gelenksbeteiligung erfolgen. Wegen verschiedener Beobachtungen aus dem „Off-label-use“ (s.u.) darf angenommen werden, dass sich das Spektrum entzündlicher Erkrankungen, die eine Indikation für eine Anti-TNF-a-Therapie darstellen, in den nächsten Jahren erweitern wird.
Bislang wurden weltweit über 190.000 Patienten mit diesem monoklonalen Antikörper behandelt: Die dadurch gewonnene Erfahrung zeigt, dass Adalimumab bei geringen Nebenwirkungen eine hohe Wirksamkeit besitzt.
Charakteristisch für Adalimumab sind seine hohe Spezifität und Affinität für TNF-a, die deutlich besser zu sein scheinen als jene anderer Antikörper (Adalimumab 8,6 X10 pM, Infliximab 4,2 X10 pM, Etanercept 1,2 X10 pM), wobei membrangebundenes und gelöstes TNF-a neutralisiert wird. Dieser Wirkmechanismus ist jenem von Infliximab, einem anderen TNF-a-Antikörper, sehr ähnlich. Etanercept, ein Biologikum mit Anti-TNF-a-Wirkung, bindet fast ausschließlich gelöstes, also zirkulierendes Zytokin mit sehr hoher Affinität. Adalimumab zeichnet sich durch geringe Immunogenität aus, was dazu beiträgt, dass die Wirksamkeit auf konstant hohem Niveau lange anhält und keine Begleitmedikation mit Methotrexat erfordert: möglicherweise ein Effekt der vollkommenen Humanisierung des Antikörpers.
Die Halbwertszeit von etwa zwei Wochen erleichtert die selbstständige subkutane Applikation von Adalimumab und verbessert die Lebensqualität entscheidend.
Nebenwirkungsprofil und Kontraindikationen von Adalimumab sind ähnlich jenen anderer TNF-a-Blocker. Schwere und chronische Infektionen, wie zum Beispiel Tuberkulose, sind die häufigsten Nebenwirkungen bzw. eine Kontraindikation, auch Panzytopenien oder Thrombozytopenien werden beobachtet. Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten daher durchgeführt werden. Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III/IV), demyelinisierenden Erkrankungen oder Malignomen in der Anamnese sind von einer Adalimumab-Therapie meist ausgeschlossen.

Therapie der Psoriasis-Arthritis

Im Bereich der Dermatologie hat Adalimumab in den letzten zwei Jahren in der Therapie der Psoriasis-Arthritis Einzug gehalten, in verschiedenen Studien auch in der Behandlung der Plaque-Psoriasis. Wegweisend waren die Ergebnisse des „Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial“ (ADEPT- Studie). Dabei wurden die hohe Wirksamkeit des Medikaments und die geringe Nebenwirkungsrate erstmals in einer randomisierten und placebokontrollierten Studie gezeigt: Als Parameter diente die Verbesserung des ACR(American College of Rheumatology)-Indexes wie auch des PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Haut- und Gelenkssymptome sprachen gut und rasch auf die Therapie an, insbesondere langbestehende chronische Formen der Psoriasis.
Besonders wichtig war die Beobachtung, dass vorangegangene Therapien mit (anderen) Biologika das Ansprechen auf Adalimumab nicht beeinflussten und ident jenem „Biologika-naiver“ Patienten war. Die Nebenwirkungsrate entsprach der anderer TNF-a- Antagonisten mit schweren Infektionserkrankungen als häufigste unerwünschte Nebenwirkung mit bis zu fünf Prozent. Dies entsprach allerdings keiner signifikanten Erhöhung gegenüber der Placebo-Gruppe. Die ADEPT-Studie zeigte erstmals auch deutlich das hervorragende Ansprechen der psoriatischen Hautveränderungen, wobei die maximale Wirksamkeit nach ca. 16 Wochen erreicht wurde und ein PASI 75 bei 59 Prozent bzw. ein PASI 50 bei 75 Prozent der Patienten erreicht wurde (PASI 90 bei 42 Prozent).
In der „Comparative Study of HUMIRA vs. Methotrexate vs. Placebo In Psoriasis Patients”(CHAMPION-Studie), einer Phase-III-Studie, wurde die Überlegenheit von Adalimumab gegenüber Methotrexat bewiesen. In dieser Form war dies die erste klinische Studie, welche die Wirksamkeit eines Biologikums mit einem systemischen „Nichtbiologikum“ bei Psoriasis verglich. Mit Adalimumab wurde bei fast 80 Prozent der Patienten nach 16 Wochen Behandlung ein PASI 75 erreicht: Dies bedeutet eine Verbesserung der Psoriasis um 75 Prozent. Demgegenüber erzielten nur 35,5 Prozent der Patienten im MTX-Arm einen PASI 75.
Im „Randomized Controlled Evaluation of Adalimumab Every Other Week Dosing in Moder­ate to Severe Psoriasis Trial“ (REVEAL-Studie) – der zweiten, doppelblind randomisierten Zulassungsstudie für die Plaque-psoriasis – wurden die Ergebnisse der CHAMPION-Studie bestätigt. Sowohl CHAMPION- als auch REVEAL-Studie zeigten im Bereich der Sicherheit des Medikamentes vergleichbare Daten mit der ADEPT- Studie. In beiden Studien lagen die SAEs (Severe Adverse Events), die zu einem Abbruch der Therapie führten, unter zwei Prozent und damit in der Größenordnung jener der Placebo-Gruppe.
Adalimumab stellt demzufolge eine große Bereicherung unserer Behandlungsmöglichkeiten der Plaque-Psoriasis dar.
In der Dermatologie werden Antikörper als TNF-a-Antagonisten auch im sogenannten „Off-label-use“ sehr erfolgreich eingesetzt. Dazu zählen Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Adalimumab bei folgenden Erkrankungen: Pyoderma gangränosum, Morbus Behçet, Sarkoidose, Dermatomyositis und bei systemischen Vaskulitiden wie zum Beispiel der Wegener Granulomatose.

 Sorgfalt und Umsicht

Literatur bei den Verfassern

Kontakt: Dr. Leo Richter, Abteilung für Dermatologie, Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien
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