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Dermatologie 15. Oktober 2007

Label- und Off-label– Indikationen für Biologika

Von Prim. Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer, Wien

Das zunehmende Verständnis grundlegender immunologischer und immunpathologischer Vorgänge von Erkrankungen und die rasanten Fortschritte in der Biotechnologie haben uns mit innovativen Therapiemöglichkeiten vor allem für entzündliche Erkrankungen versehen. Wie kürzlich in einem Symposion der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie eindrucksvoll demonstriert wurde, sind Biologika (Definition: „Diagnostika und Therapeutika, die aus Produkten lebender Organismen hergestellt werden“) aus der Behandlung der Psoriasis vulgaris und der Psoriasis-Arthritis nicht mehr wegzudenken.

 Psoriasis cum pustulatione
Psoriasis cum pustulatione.
Vorher: PASI 55. Nachher: nach sechs Wochen Infliximab: PASI 10.

 Off-Label-Indikationen

Psoriasis ist die „Label-Indikation“

Psoriasis und die Psoriasis arthropathica sind derzeit die einzigen Indikationen in der Dermatologie, für deren Behandlung Biologika zugelassen sind. In Europa sind dies derzeit vier Biologika (Efalizumab, Etanercept, Infliximab und Adalimumab) als „second-line“-Therapien, wenn Patienten nicht auf klassische systemische Therapien ansprechen, Kontraindikationen oder Intoleranzen bestehen. (In den USA sind von der FDA vier Biologika für die Behandlung der mittelschweren und schweren Psoriasis zugelassen, nämlich Alefacept zusätzlich zu Efalizumab, Etanercept und Infliximab, und zwar – als wesentlicher Unterschied – „first line“.
Efalizumab inhibiert – ebenso wie Alefacept – Aktivierung und Homing von T-Lymphozyten, Etanercept, Infliximab und Adalimumab neutralisieren den Entzündungsmediator Tumor-Nekrose-Faktor(TNF) a. In Verwendung stehen monoklonale Antikörper, die unterschiedliche Anteile nicht humaner Bestandteile in der variablen Region des IgG enthalten, sowie die vollständig humanen Fusionsproteine. Chimäre Antikörper wie Infliximab enthalten mehr murine Proteine als humanisierte Antikörper wie Efalizumab; Adalimumab ist ein rein humaner monoklonaler Antikörper.
Die Indikationsstellung für eine BiologikaTherapie ist nicht immer leicht und beruht auf entsprechenden nationalen und internationalen Leitlinien, wie der S3-Leitlinie für die Behandlung der Psoriasis (JDDG 2006). Biologika werden grundsätzlich ab einem PASI > 12 oder BSA > 10,2 empfohlen, können aber auch bei schwerer Beeinträchtigung der Lebensqualität wie palmoplantarem Befall (PASI meist < 10) gegeben werden.
Eine wichtige Entscheidung ist die Auswahl des für einen bestimmten Patienten geeignetsten und wirksamsten Biologikums. Infliximab weist die stärkste Wirksamkeit und den schnellsten Wirkungseintritt auf mit einer 75-prozentigen PASI-Verbesserung nach zehn Wochen bei bis zu 80 Prozent der Patienten, mit den derzeit gängigen Therapieschemata. Mit Etanercept und Efalizumab werden 75-prozentige PASI-Verbesserungen in Woche zwölf bei ca. 50 bzw. 30 Prozent der Patienten angegeben.
Bei Beurteilung der Wirksamkeit sollten auch der Befall von Kopfhaut und Nägeln sowie die palmoplantare Psoriasis miteinbezogen werden. Die Verbesserung der Nagelpsoriasis wurde bisher nur für Infliximab in einer großen, randomisierten Studie gezeigt, während die anderen Biologika unterschiedliche Effekte erzielen. Die Verbesserung des Kopfhautbefalls durch Etanercept wurde in einer offenen, randomisierten Studie untersucht. Mit 50 mg Etanercept zweimal/Woche für zwölf Wochen konnte eine ca. 60-prozentige PASI-Verbesserung beobachtet werden.
Alle TNF-Blocker sind für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis zugelassen, Adalimumab steht vor der Zulassung für die Psoriasis, mit einem noch besseren Sicherheitsprofil als Infliximab.

Hohe Verträglichkeit

Biologika werden gut vertragen, Unverträglichkeitsreaktionen sind selten und meist mild und transient. Die Organtoxizität ist im Gegensatz zu klassischen Therapien gering. Die meisten Nebenwirkungen hängen mit den immunsuppressiven und -modulatorischen Wirkungen zusammen, wie Infektionen (opportunistisch und Tbc) und Immundysregulation mit Auslösung von Autoimmun­erkrankungen. Daher sollten vor Beginn immer ein Tuberkulosescreening und eine Kontrolle antinuklärer Antikörper durchgeführt werden.
Akute Infusions- und lokale Injektionsreaktionen werden immer wieder beobachtet. Selten sind demyelinisierende Erkrankungen, Herzinsuffizienz und Zytopenien. Durch Efalizumab kommt es zu Beginn zu einer Leukozytose – vermutlich durch Inhibition des T-Zell-Homings in die Haut und Akkumulation in der Zirkulation. Derzeit gibt es keinen eindeutigen Hinweis auf eine erhöhte Inzidenz von Malignomen, ständige diesbezügliche Kontrollen sind jedoch erforderlich.

„Off-label-Indikationen“

Für eine optimale medizinische Versorgung ist es oft notwendig, Medikamente auch außerhalb der zugelassenen Indikationen einzusetzen. In den USA ist das bei etwa 20 Prozent aller Medikamente der Fall (siehe dazu auch „Rechtslage bei Off-label-Verschreibungen“ in der Ärzte Woche vom 14.6.2007). Obwohl bislang in der Dermatologie nur für die Behandlung der Psoriasis zugelassen, haben Biologika ein enormes Potential, eine signifikante Verbesserung diverser entzündlicher Erkrankungen zu erzielen. Biologika bzw. biologische Immunmodulatoren, die in der Dermatologie eingesetzt werden, sind in der Tabelle aufgeführt. Dabei handelt es sich um den monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab, den monoklonalen Anti-IgE-Antikörper Omalizumab, die TNF-a-Antagonisten Etanercept, Infliximab und Adalimumab, um den T-Zell-Response-Modifier Efalizumab und den Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab. Aus Platzgründen können nicht alle Off-label-Einsätze besprochen werden, die wichtigsten werden nachfolgend aufgeführt.

Rituximab

Dieser chimäre monoklonale Antikörper induziert die Depletion von frühen und reifen B-Lymphozyten, nicht aber von Plasmazellen und Stammzellen, sodass die Immunglobulinspiegel weitgehend erhalten bleiben. Verschiedene Mechanismen werden für die Wirksamkeit, in Abhängigkeit von der behandelten Krankheit, postuliert: antikörper­abhängige Zytotoxizität, komplementvermittelte Lyse, Unterbrechung von Signaltransduktionswegen und Auslösung von Apoptose.
Schwere Nebenwirkungen sind bei Rituximab selten. Am häufigsten sind Infusionsreaktionen. Die Infektionsrate ist bei behandelten Patienten geringfügig höher als bei placebobehandelten Patienten. Bei ca. einem Prozent der Patienten entwickeln sich humane antichimäre Antikörper, wobei die Inzidenz bei Autoimmunerkrankungen höher sein dürfte, wenn auch ohne klinische Auffälligkeiten.
Keine kontrollierten Studien, aber Fallberichte belegen anschaulich Einsatz und Wirkung bei einigen Autoimmunerkrankungen (siehe Tabelle). Rituximab wurde bisher bei mehr als 20 Patienten mit Pemphigus vulgaris und zwei Fällen von Pemphigus foliaceus erfolreich eingesetzt. In allen Fällen wurde nach dem Standardschema mit 375 mg/m2 KOF i.v. über vier Wochen, einmal wöchentlich, behandelt. In den meisten Fällen sprachen die Patienten rasch an, innerhalb der ersten zwei bis vier Wochen. Allerdings wurde auch über ein verzögertes Ansprechen berichtet.
Als Grundlage der Wirksamkeit bei Pemphigus vulgaris wird angenommen, dass eine Depletion der CD20+-B-Lymphozyten mit einem Abfall der pathogenetisch wirksamen Desmoglein-Antikörper verbunden ist. Die Assoziation dieses Abfalls mit einer klinischen Verbesserung unterstützt diese Hypothese. Anzunehmen ist allerdings, dass auch CD20-Plasmazellen, die gegenüber Rituximab resistent sind, Desmoglein-3-Antikörper produzieren. Letztere gehören der IgG1-Klasse an und sind für die bei klinischer Besserung weiter bestehenden Antikörpertiter verantwortlich, während die pathogenen IgG4 Antikörper, welche von „Memory“-B-Lymphozyten produziert werden, nicht mehr nachweisbar sind.
Obwohl Rituximab gut vertragen wird, ist wegen möglicher opportunistischer Infektionen, von denen berichtet wurde (Pneumonie, Sepsis), auf engmaschige klinische Kontrollen der Patienten zu achten.
Beim paraneoplastischen Pemphigus wurde sowohl über deutliche Verbesserungen der Haut- und Schleimhautläsionen als auch über weniger eindrucksvolle Reaktionen berichtet. Allerdings kam es bei einigen Patienten auch zu partiellen Remissionen der neoplastischen Grunderkrankung, was eine Besserung per se erklären könnte. Eindrucksvoll ist die klinische und immunserologische Besserung eines Patienten mit Therapie refraktärer Epidermolysis bullosa acquisita und anhaltender Besserung mit laufender Reduktion der Standardmedikation.
Über den Einsatz bei primären kutanen B-Zell-Lymphomen wurde bereits bei mehr als 40 Patienten in der Literatur berichtet. Verschiedene Subtypen wurden bisher behandelt, Keimzentrums- und Marginalzonenlymphome, „large B-cell lymphomas of the leg“, großzellige und Mantelzelllymphome. Es wurden sowohl das klassische Therapieschema mit 375 mg/m2 KOF i.v. über vier Wochen, einmal wöchentlich, angewendet als auch geringere Dosen mit zehn bis 30 mg zwei- oder dreimal pro Woche, auch intraläsional mit Erfolg.
Letztere ist die kostengünstigste Variante, möglicherweise aber mit einer höheren Rezidivneigung behaftet.
Der Einsatz bei Dermatomyositis und chronischer GvHD ist bislang noch auf wenige Patienten beschränkt. In einer ersten Pilotstudie zeigten Patienten mit Dermatomyositis eine signifikante Verbesserung von Haut- und Muskelsymptomen nach 100 mg bzw. 375 mg/m2, wöchentlich über vier Wochen. In einer rezenten Studie mit zweimal 1g Rituximab, je 1 g im Abstand von zwei Wochen, konnte keine eindeutige Besserung gezeigt werden. Der Wirkmechanismus dürfte in der Verminderung der Antikörperproduktion gegen ein – bislang noch nicht identifiziertes – Endothelzellantigen bestehen, möglicherweise aber auch in der Dysregulation der Interaktion zwischen T- und B-Lymphozyten mit Unterbrechung der Expansion autoreaktiver Zellen.
Für den Einsatz bei chronischer GvHD wurde hingegen das „klassische“ Therapieschema gewählt, wobei sich ein deutliches Ansprechen vor allem der Haut- und Muskelsymptomatik, weniger der Mundschleimhaut- und Lebermanifestationen, zeigte. Die klinische Besserung, die bei einigen männlichen Patienten mit Transplantaten weiblicher Spender auftrat, war mit einem Verschieben von Antikörpern gegen „minor-histocompatibility antigens“ vergesellschaftet. Dies unterstreicht eindrucksvoll die Rolle der B-Lymphozyten bei der Entstehung der chronischen GvHD.

Omalizumab

Der humanisierte monoklonale Antikörper gegen den hochaffinen Fc-Rezeptor des IgE wird subkutan verabreicht und ist für die Therapie des mittelschweren bis schweren Asthmas bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren zugelassen, welche im Hauttest für ein perenniales Allergen positiv sind.
Omalizumab wurde bisher auch bei allergischer Rhinitis und Latexallergie erfolgreich eingesetzt. Bei der atopischen Dermatitis wurden kleine Patientengruppen behandelt, mit relativ wenig Erfolg, da die IgE-Spiegel mit > 700 IU/ml nicht neutralisiert werden. Somit bleibt das Einsatzgebiet für Omalizumab derzeit im Wesentlichen auf die zugelassene Indikation beschränkt.

TNF-a-Antagonisten im „Off-label-use”

Das proinflammatorische Zytokin TNF-a wird von Monozyten/Makrophagen, T-Lymphozyten, Keratinozyten und dendritischen Zellen produziert. TNF-a kommt in membran­gebundener und in löslicher Form im Serum vor. Es fördert die Entzündung durch Aktivierung nukleärer Faktoren und Induktion und Verstärkung der Produktion von Interleukinen 1, 6, 8 sowie von Adhäsionsmolekülen an Endothelzellen und damit der Extravasation und Migration von Entzündungszellen. Infliximab, Etanercept und Adalimumab blockieren diese Effekte. Diese TNF-a-Antagonisten wurden bisher bei granulomatösen Erkrankungen, neutrophilen Dermatosen, Vaskulitiden, Autoimmunerkrankungen und anderen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Ein Vergleich bezüglich Wirksamkeit der drei Antagonisten ist schwierig, da Begleittherapien, Dosierungen und Behandlungsdauer keinen Standards entsprechen.
Infliximab ist bis dato jedenfalls bei den Indikationen Hidradenitis suppurativa, Pyoderma gangraenosum und den granulomatösen Erkrankungen wie Sarkoidose, Morbus Crohn, Morbus Wegener deutlich Etanercept überlegen, durch die Bindung von löslichem und membrangebundenem TNF-a. Für Adalimumab ist eine ähnliche Wirksamkeit anzunehmen, allerdings gibt es noch wenige Daten.

Infliximab bei Sarkoidose

Bei der kutanen Sarkoidose kommt es durch Infliximab nach Standardinduktions- und Erhaltungsschema zu einer rapiden Verbesserung. Mit Adalimumab 40mg/Woche erreicht man ebenfalls eine eindrucksvolle Besserung bei ulcerierender Hautsarkoidose wie auch bei pulmonaler Sarkoidose.
Die Grundlagen für den erfolgreichen Einsatz von Infliximab und Adalimumab bilden hohe Spiegel von TNF-a, die von Alveolarmakrophagen freigesetzt werden, und die wichtige Rolle von TNF-a bei der Granulombildung.
Bei der Behandlung des therapierefraktären, disseminierten Granuloma anulare konnte eine eindrucksvolle Besserung mit Infliximab erreicht werden, allerdings gibt es auch einen positiven Bericht zu Etanercept beim ausgedehnten Granuloma anulare. Patienten mit therapierefraktärer Hidradenitis suppurativa sprechen sehr gut auf Infliximab an, allerdings gibt es signifikante Besserungen auch unter Etanercept.
Bei Abwägen der Effektivität gegen die Infekthäufigkeit gilt Infliximab als effizienter, das Nebenwirkungsprofil von Etanercept spricht jedoch auch für den Einsatz des Fusionsproteins. Ähnliche Überlegungen gelten für weitere Indikationen wie Pyoderma gangraenosum, Sweet-Syndrom und subcorneale Pustulosen.
In offenen Studien wurde die Wirksamkeit, insbesondere von Infliximab, bei der Wegener’schen Granulomatose gezeigt. Ähnliche Wirkmechanismen wie bei anderen granulomatösen Erkrankungen dürften auch bei der Verbesserung des Morbus Wegener eine Rolle spielen. Zusätzlich beeinflussen möglicherweise die TNF-Antagonisten die Verbesserung einer vasomotorischen Dysfunktion. Bei autoimmunbullösen Dermatosen wie dem bullösen Pemphigoid und dem vernarbenden Schleimhautpemphigoid liegen mehr vielversprechende Daten für Etanercept vor.
Der Einsatz bei Kollagenosen ist problematisch, da die Gefahr der Autoantikörperproduktion erhöht ist und die Infektgefahr steigt. Eine Ausnahme stellen therapierefraktäre mukokutane Formen des Morbus Behçet dar, die überwiegend mit rasch eintretenden und lange dauernden kompletten Remissionen nach Infliximab berichtet wurden, auch okuläre, gastrointestinale und Beteiligungen des Zentralnervensystems sprechen auf TNF-a-Inhibitoren an. Interessanterweise hat Etanercept keinen Effekt auf genitale Ulcera und kann auch das Pathergiephänomen nicht beeinflussen.
Unter den entzündlichen Dermatosen dürfte auch die Pityriasis rubra pilaris durch die Gabe von TNF-a-Inhibitoren beeinflussbar sein, auch wegen Analogien in Klinik und Histopathologie. Das therapeutische Ansprechen unterstreicht auch bei dieser Krankheit die mögliche wichtige pathophysiologische Rolle von TNF.
Biologika haben ihre Wirksamkeit bei der Behandlung zahlreicher dermatologischer Krankheitsbilder eindrucksvoll unter Beweis gestellt.
Unter Berücksichtigung der Wirkmechanismen der Biologika in Zusammenschau mit der Pathophysiologie der Erkrankungen sollte es möglich sein, die geeignetsten Bio­logika auszuwählen. Der Kostenfaktor bei dieser Art von Therapie ist beträchtlich (jährliche Kosten bis zu 30.000 Euro), das Sicherheitsprofil jedoch im Vergleich zu den „Standardtherapeutika“ meist deutlich besser. Der Einsatz von Biologika in der Dermatologie wird in den nächsten Jahren wohl weiter zunehmen.

Kontakt: Prim. Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer, Abteilung für Dermatologie, SMZ-Ost
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