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Dermatologie 16. Oktober 2007

Neurodermitis: Überraschende Erkenntnisse

Die atopische Dermatitis (AD) ist nach derzeitiger Auffassung eine sehr stark genetisch geprägte Erkrankung. Die positive Familienanamnese ist ein starker, fast dosisabhängiger Risikofaktor, erinnerte Dr. Stephan Weidinger, München, anlässlich eines Symposiums bei der letzten Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft in Dresden. Wie bei so vielen verbreiteten Erkrankungen ist der Erbgang auch hier komplex: Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, an deren Entstehung neben einer Vielzahl genetischer Faktoren auch diverse Umweltfaktoren beteiligt sind. Hinzu kommen die Variabilität des Phänotyps und eine Heterogenie – das Phänomen, dass das gleiche Krankheitsbild durch Mutationen in verschiedenen Genen zustande kommen kann. Außerdem manifestieren sich Effekte erst im Zusammenspiel mehrerer genetischer Faktoren.

Barrierefunktion im Fokus

Ein Durchbruch bei der genetischen Forschung wurde vor kurzem durch die Entdeckung bestimmter Mutationen im Filaggrin-Gen erzielt: Filaggrin (filament aggregating protein) ist ein Schlüsselelement der Hautbarriere. Es fördert die Aggregation der Keratinfilamente und damit die Verhornung; Defekte schwächen unmittelbar die Barrierefunktion. Man hat zwei Mutationen im Fi­laggrin-Gen identifiziert, die mit einem Verlust der Funktion einhergehen, und eine Ichthyosis vulgaris hervorrufen. Beide Mutationen erwiesen sich zugleich als starke Risikofaktoren für das atopische Ekzem mit Tendenz zu einer schweren Ausprägung. An der Entschlüsselung dieses Defekts waren verschiedene internationale Arbeitsgruppen, darunter maßgeblich das schottische Team um Irwin McLean, Dundee, das irische um Alan Irvin, Dublin, sowie Dermatologen und Humangenetiker der Universität Innsbruck beteiligt. Die verfügbaren Daten lassen nach Weidinger erkennen, dass die mit einer Mutation im Filaggrin-Gen assoziierten Neurodermitis-Fälle gekennzeichnet sind durch frühen Krankheitsbeginn, persistierenden Verlauf, begleitende Atopien und erhöhtes IgE. Interessanterweise prädisponiert das mutierte Gen offenbar auch für ein Asthma in Begleitung der atopischen Dermatitis, nicht hingegen für Asthma allein. Die Null-Mutationen (homozygot zum vollständigen Verlust der Funktion führend) sind nach Untersuchungen in großen Bevölkerungsstudien wie der KORA-Studie mit einer Inzidenz von etwa 6–7 Prozent verbreitet. In Ekzemkohorten fand man die Allele in einer Häufigkeit zwischen 20 und 30 Prozent. Solche genetisch bedingten Störungen der epidermalen Barriere sind entscheidende Risikofaktoren für das atopische Ekzem, fasste Weidinger zusammen. Die geschwächte epidermale Barriere könnte am Beginn der pathophysiologischen Kaskade des atopischen Ekzems stehen, wobei die Atopie möglicherweise nur ein Epiphänomen wäre.

 Kratzspuren in den großen Beugen bei atopischer Dermatitis.
Kratzspuren in den großen Beugen bei atopischer Dermatitis.

Foto: Universitätshautklinik der MedUni Wien

 

Defizite auf immunologischer Ebene ...

Bekannt ist die extensive Kolonisierung der Haut der meisten AD-Patienten mit Staphylococcus aureus sowie mit Malassezia-Hefen. Bei einem Teil der Patienten wird der Verlauf der Erkrankung zudem durch kutane Virusinfektionen erschwert. Man konnte zeigen, dass die Dermatose mit Defiziten sowohl auf Ebene der natürlichen als auch der erworbenen Immunität einhergeht. Beispielsweise ist die Produktion antimikrobieller Peptide, wie z.B. der Beta-Defensine oder von Cathelicidin bei Betroffenen gestört. Und die Dermcidin-Konzentration im Schweiß ist im Vergleich mit gesunden Kontrollen signifikant herabgesetzt. Statt einer frühen Abwehr von Keimen durch die natürliche Immunität wird bei der atopischen Dermatitis der Kolonisierung mit S. aureus zunächst wenig entgegengesetzt, erklärte Prof. Tilo Biedermann, Tübingen. Erst in einer späten Phase reagiert das Immunsystem mit einer nun überschießenden, ungebremsten Entzündung, welche gegen die Keime nur wenig ausrichtet. Eine Kombination der antientzündlichen Therapie mit einem antibakteriellen Ansatz erscheint daher sinnvoll.

... und Konsequenzen für die Therapie

Eradizieren können wir den Keim zwar nicht, stellte Prof. Thomas Werfel, Hannover, klar. Selbst unter aggressiven Maßnahmen wie kombiniert systemischer Antibiose plus topischen Ansätzen ist allenfalls eine kurzzeitige Elimination möglich, nach kurzer Zeit ist die Haut der Patienten erneut besiedelt. Wir können S. aureus also immer nur zurückdrängen, das sollte aber auch Teil des polypragmatischen Ansatzes der Therapie sein, jedenfalls bei der schweren Neurodermitis. Bereits eine gute antientzündliche Therapie bewirkt eine starke Ausdünnung der Bakteriendichte; das haben Studien gezeigt. Nachhelfen kann man mit topischen Antiseptika, z.B. Triclosan. Topische Anti­biotika sollte man nicht verwenden, da sonst nur Resistenzen gezüchtet werden, warnte Werfel. Und systemische Antibiotika kommen auch nur dann in Betracht, wenn die Haut klinisch superinfiziert imponiert.

Management der schweren AD beim Erwachsenen

Was die Anwendung topischer Steroide im schweren Schub angeht, verwies der Experte auf den therapeutischen Index, nach dem man heute in Abhängigkeit von der Wirkungs-Nebenwirkungs-Relation „gute“ von „weniger guten“ Glukokortikoiden unterscheidet (AWMF-Leitlinie 13/034). Das Kostenargument als Rechtfertigung für die Wahl eines Vertreters der zweiten Gruppe zieht nicht mehr, da einige der empfohlenen Substanzen schon als Generika verfügbar sind. Calcineurin-Inhibitoren darf man nicht mit Phototherapie kombinieren, so dass sie bei Erwachsenen im schweren Schub nicht im Vordergrund stehen. Ihre Vorteile sind bekannt, auf der Negativseite schlägt der höhere Preis zu Buche. Außerdem ist die Anwendung in nicht wenigen Fällen durch die lokalen Irritationen limitiert: Der Wirkstoff kann mächtig brennen. Nach wie vor besteht bei vielen Kollegen Unsicherheit, was die Langzeittoxizität, insbesondere die Kanzerogenität angeht. Die Frequenz der gemeldeten Krebsfälle, die der Blackbox- Warnung in den USA und dem Rote-Hand-Brief vom letzten Jahr zugrunde liegen, liegt aber im Bereich der statistischen Zufallswahrscheinlichkeit, erklärte Werfel, nach wie vor bestehe keine Evidenz, dass die Substanzen Krebs erzeugen würden. Die Phototherapie ist erwachsenen Patienten vorbehalten. Für die Neurodermitis hat sich aufgrund des günstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Spektrums insbesondere UVB (311 nm) als sehr guter Ansatz herauskristallisiert. Nach wie vor kommt aber auch die UVA1-Therapie (340–400 nm) zum Einsatz, soweit verfügbar. Dabei ist längst nicht immer die hohe Dosierung aus der ursprünglichen Publikation von Krutmann mit 130 J/cm² nötig, im schweren Schub jedoch kann man durchaus so hoch bestrahlen.

Allergie im Blickfeld

Rund 80 Prozent aller AD-Patienten gehören zu den sogenannten extrinsischen Patienten, die erhöhtes IgE gegen Inhalations- oder Nahrungsmittel-Antigene aufweisen. Wäre dies also eine Indikation für die spezifische Immuntherapie (SIT)? Dafür gibt es, wie eine Metaanalyse (Bussmann et al: J Al­lergy Clin Immunol 2006) zeigt, gewisse Hinweise. In der bislang größten Studie zu dieser Fragestellung (Werfel et al: Allergy 2006) mit 89 schwer betroffenen Patienten registrierte man eine deutlich stärkere Besserung des Ekzems unter der Hyposensibilisierung gegen Hausstaubmilben als in der Vergleichsgruppe. Die Therapie im Kontrollarm bestand aus einem sogenannten „Aktiv-Plazebo“: der Injektion sehr geringer Mengen Antigen. Es handelte sich also nicht um eine Phase-III-, plazebokontrollierte Studie, sondern eher um eine Phase-II-Studie. Derzeit laufen zwei plazebokontrollierte Studien in Deutschland, um die Möglichkeiten der SIT bei der Neurodermitis auszuloten – die Chancen auf ein positives Ergebnis wertet Werfel als durchaus wahrscheinlich. Werfel empfiehlt, Allergien bei den schwer betroffenen Patienten nicht zu sehr in den Hintergrund zu stellen. Man sollte öfter einmal in Betracht ziehen, dass Nahrungsmittelallergenen auch im Erwachsenenalter eine gewisse Rolle zukommen kann: Entsprechende Kreuzreaktionen seien gar nicht so selten. In Provokationsversuchen fand man in Hannover, dass ein beträchtlicher Teil der erwachsenen Patienten Flare-up-Reaktionen bekommt, wenn sie beispielsweise gegenüber Birkenpollen sensibilisiert sind und dann Äpfel essen. Es könnte sich bei den hoch sensibilisierten Patienten mit schwerem Ekzem lohnen, über einen begrenzten Zeitraum eine diagnostische Eliminationsdiät für drei bis vier Wochen anzusetzen, um zu sehen, ob sich der Hautzustand bessert. Aus allergologischer Sicht wäre unter Umständen auch das Anti-IgE-Prinzip (Omalizumab) eine Möglichkeit. Aus verschiedenen Fallserien kann man schließen, dass der monoklonale Antikörper für bestimmte Subgruppen (evtl. in Abhängigkeit vom IgE-Titer) hilfreich sein könnte. Noch stehen entsprechende Studien aus.

Antientzündliche Therapie

Derzeit gibt es keine einzige kontrollierte Studie, die eine Langzeitgabe von systemischen Kortikosteroiden bei der Neurodermitis untersuchte. Im Schub kann man diese Entzündungshemmer bei Erwachsenen ohne Bedenken 3 bis 4 Tage einsetzen; eine längere Anwendung verbietet sich dann allerdings aus den bekannten Gründen. Zugelassen bei schweren Formen ist außerdem das Cyclosporin A, zu dem eine aktualisierte AWMF-Leitlinie vorliegt. Diese wirksame Behandlung ist allerdings keine Langzeittherapie! Eine Dosisreduktion mit dem Ziel einer besseren Langzeitverträglichkeit geht mit geringerer Wirksamkeit einher und wird daher nicht empfohlen. Alle anderen systemischen Ansätze gehören in den Off-label-Bereich – wobei das alte Medikament Azathioprin in den angelsächsischen Ländern seit Jahren in der Indikation atopisches Ekzem recht häufig eingesetzt wird. Ein weiteres Ausweichtherapeutikum ist Mycophenolatmofetil. Hierzu liegen nur offene Anwendungsbeobachtungen, keine kontrollierten Studien vor. Angesichts des relativ günstigen Nebenwirkungsspektrums ist es aber laut Werfel eine pragmatische Alternative.

Überlegungen zu einem neuen Konzept

Das Verständnis der Krankheitsentstehung ist im Wandel begriffen: Prof. Thomas Bieber, Bonn, selbst nicht unerheblich an der aktuellen Unterscheidung von intrinsischem und extrinsischem atopischen Ekzem beteiligt, geht inzwischen wieder einen Schritt weiter. Nichtatopische und atopische Dermatitis bilden ein Kontinuum, erklärte er, wobei sich die AD an der Grenze von Allergie und Autoimmunität befindet. Letztlich seien mindestens vier Subgruppen unterscheidbar: wobei eine „early-onset“- und eine „late-onset“-Form unterschieden werden, die jeweils (meist) als intrinsische, also nicht IgE-vermittelte Form (Ekzem) beginnen und dies entweder bleiben, oder aber in eine extrinsische, also IgE-vermittelte Form (atopisches Ekzem) übergehen.

hautnah dermatologie/wpa

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