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Dermatologie 21. Mai 2007

Ex-vivo-Gentherapie für die papierdünne Haut

Die Epidermolysis bullosa ist durch einen Defekt der Basalmembran mit Ablösung der epidermalen Schichten gekennzeichnet. Eine in Italien entwickelte Gentherapie soll künftig auch für österreichische Patienten Anwendung finden: Defekte Zellen erhalten in vitro das fehlende Gen und werden Betroffenen transplantiert. hautnah sprach mit Doz. Dr. Johann Bauer, Universitätsklinik für Dermatologie, Salzburg, über Möglichkeiten, Grenzen und Risiken der revolutionären Methode.
Das bei Gesunden so widerstandsfähige Hautorgan ist bei Menschen mit Epidermolysis bullosa extrem verletzlich. Geringe mechanische Belastung genügt, um schmerzhafte Blasen hervorzurufen. Bei gröberer Beanspruchung reißen die Epithelschichten in Fetzen von der Basalmembran ab und hinterlassen offene, schlecht heilende Wunden. Diese Verletzlichkeit hat zum Synonym „Schmetterlingskinder“ für Betroffene geführt.
„Die Epidermolysis bullosa ist eine genetisch und klinisch heterogene Erkrankungsgruppe. Ursächlich führt ein angeborener Defekt in der Basalmembran zu einer mangelhaften Verwachsung mit den Epithelzellen. Das Gen LAMB3 codiert bei Gesunden Teile des Strukturproteins Laminin 5, welches vielen Epidermolysis-bullosa-Patienten ganz oder fast ganz fehlt“, erklärt Bauer. Der Alltag von Patienten ist durch Schmerzen, offene Wunden und Narbenbildung, aber auch Juckreiz, schwere Karies und Verdauungsprobleme gekennzeichnet. Selbst die Schleimhäute sind betroffen. Fallweise treten auch bösartige Hauttumore auf.

Defektes Gen wird durch eine korrekte Vorlage ersetzt

Das Prinzip der Gentherapie ist einfach: Was Patienten von Geburt an fehlt oder kaputt ist, wird durch eine korrekte Vorlage ersetzt. Die praktische Umsetzung des genialen Ansatzes gestaltet sich vielfach schwieriger. Bislang konnte eine Gentherapie nur bei Patienten mit einer Immundefizienz mit Erfolg eingesetzt werden. Die Haut ist das nunmehr zweite Organ, bei welchem eine Gentherapie erfolgreich durchgeführt wurde. Entwickelt wurde die Methode im Labor von Prof. Michele De Luca, Universität Modena, Italien, welcher sich seit über 25 Jahren mit Stammzellen der Haut beschäftigt.
Nach Erfolgen der Stammzelltransplantation bei Verbrennungsopfern wandte er sich der Epidermolysis bullosa zu und verpflanzte 2006 erstmals einem Patienten genetisch korrigiertes Gewebe. „Dazu mussten dem betroffenen jungen Mann Hautstammzellen entnommen werden, was nur durch Biopsien der Handflächen gelang. Den gewonnenen Zellen wurde im Labor in Modena durch einen retroviralen Vektor das Gen für LAMB3 übertragen. Im Anschluss wurden in der Zellkultur größere Gewebeschichten gezüchtet und schließlich transplantiert“, beschreibt Bauer: „Der Erfolg der Therapie war durchschlagend – die angewachsene Haut der behandelten Areale zeigte eine weitgehend normale Widerstandskraft, es konnte eine vollkommene funktionelle Korrektur der Erkrankung erzielt werden. In der bislang einjährigen Nachbeobachtungsphase behielt die Haut die neu gewonnenen Eigenschaften. Blasen, offene Stellen und Infektionen gehören für diesen Patienten der Vergangenheit an. Immunologische Abwehrvorgänge konnten nicht beobachtet werden. In nachfolgenden Hautbiopsien war das nunmehr zum natürlichen Proteinrepertoire des Gewebes zählende Laminin 5 durchgehend nachweisbar.“

 Klinischer Befund mit chronisch-persistierenden Erosionen im Gesicht.
Klinischer Befund mit chronisch-persistierenden Erosionen im Gesicht.

Foto: Ashley Publications

Nur wenige Patienten kommen in Frage

Von den Resultaten aus Italien überzeugt, möchten nun auch die Dermatologen der Salzburger Universitätsklinik an einem europaweiten Projekt unter der Leitung von De Luca teilnehmen. Limitierender Faktor der Methode sind potenzielle Immunreaktionen gegen das neue Protein. Bauer: „Daher sind nur jene Epidermolysis-bullosa-Patienten für die Behandlung geeignet, welche zumindest noch eine ganz kleine Menge Laminin 5 besitzen.
Wer das Protein überhaupt nicht bilden kann, läuft Gefahr, dass sein Immunsystem die völlig unbekannte Struktur als fremd erkennt und abstößt. Insgesamt kommen daher nur einige wenige Patienten für die Stammzelltherapie in Frage.“ An der Salzburger Klinik, wo etwa 500 Patienten mit Epidermolysis bullosa behandelt werden, rechnet man mit ein bis zwei Teilnehmern für diese Studie. In Italien, Deutschland und Frankreich sollen in der ersten Phase je vier, europaweit insgesamt 20 Patienten behandelt werden. Geplant ist, dass die erforderlichen Gewebeproben in den betreuenden Spitälern wie der Universitätsklinik Salzburg entnommen und zur Transfektion mit dem Gen nach Modena gebracht werden. Dort findet auch die Vermehrung der korrigierten Zellen statt, die Transplantation selbst und die Betreuung der Patienten laufen schließlich wieder in Salzburg ab.
„Unsere Abteilung hat im Bereich der Hauttransplantation viel Erfahrung und bislang sehr gute Erfolge, etwa bei Verbrennungen, gewinnen können. Bis zum kompletten Anwachsen des Transplantats vergehen etwa acht Tage. Konkret gehen wir mit einer geeignet erscheinenden Patientin in die Studie, möglicherweise kommt noch ein zweiter Teilnehmer dazu. Geplanter Start der Therapie ist 2008“, freut sich Bauer.

 Fehlende Expression einer Basalmembran- Zonen-Komponente in der Immunfluoreszenz  (Laminin 5; siehe Pfeile).
Fehlende Expression einer Basalmembran-Zonen-Komponente in der Immunfluoreszenz (Laminin 5; siehe Pfeile).

Foto: Ashley Publications

Vorteile einer In-vitro-Therapie

Die Schlagwörter Gentechnik und Stammzelltherapie rufen neben Begeisterung über das heute Mögliche auch Bedenken hervor. Aus den Erfahrungen mit dem Einsatz von Stammzellen bei Patienten mit einer Immundefizienz ist bekannt, dass die Korrektur defekter Erbanlagen zur Aktivierung gefährlicher Onkogene führen kann. „An der Haut erscheint das Risiko für Patienten wesentlich geringer. Die genetische Modifikation der Stammzellen, aber auch die anschließende Zellkultur erfolgt in vitro.
Im Gegensatz zur Immundefizienz, bei der veränderte Stammzellen ins Blut und damit systemisch verabreicht wurden, sind Hauttransplantationen lokal begrenzt. Sollte in dem behandelten Hautareal dennoch eine Entartung auftreten, kann das Gewebe einfach beobachtet und gegebenenfalls ebenso problemlos wieder entfernt werden“, relativiert Bauer: „Trotz dieser Erleichterung an der Haut legen wir auf objektive und sorgfältige Aufklärung unserer Patienten Wert. Nach dem Vorliegen der exakten Studienprotokolle für die individuellen Teilnehmer wird vor Beginn der Therapie die Genehmigung des Österreichischen Gesundheitsministeriums eingeholt.

Weiterführende Literatur
F. Mavillio et al. Correction of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nature Medicine 2006 (12) 1397-1402.

Dr. Alexander Lindemeier, hautnah 2/2007

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