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Dermatologie 22. Februar 2007

Pathophysiologie der Akne

Von Dr. Claudia Borelli, Prof. Dr. Gerd Plewig und Prof. Dr. Klaus Degitz, München

Akne ist eine der häufigsten Haut­erkrankungen und tritt bei beiden Geschlechtern etwa gleich oft auf, wobei Männer tendenziell schwerer betroffen sind. Während Akne bei Menschen mit ursprünglichen Lebensformen, zum Beispiel bei Amazonasindianern, kaum vorkommt, sind in den westlichen Industrienationen die meisten Menschen zumindest in der Pubertät betroffen. Je nach Definition schwanken die Häufigkeitsangaben zwischen 30 und über 80 Prozent.
Die Erkrankung beginnt zwischen dem zehnten und 14. Lebensjahr und klingt zwischen dem 20. und 25. Lebensjahr wieder ab. Häufig verläuft die Akne sehr diskret (einige Komedonen oder entzündliche Papulopusteln). Bei nicht wenigen Patienten kommt es aber zu ausgedehnten Hautveränderungen im Gesicht (siehe Abbildung 1) und an Oberkörper und Rücken, die dann auch psychisch sehr belastend sind. Bei einigen Patienten persistiert die Akne über das Alter von 25 Jahren hinaus und bleibt bis in die vierte und fünfte Dekade bestehen.
Nach heutiger Auffassung wirken bei der Entstehung der Akne mehrere pathogenetische Faktoren zusammen:
• Seborrhö/Hormone,
• follikuläre Hyperkeratose,
• mikrobielle Besiedlung,
• immunologische Prozesse und Entzündung.

Diese Faktoren sind nicht unabhängig voneinander zu sehen, sondern beeinflussen sich gegenseitig: Follikuläre Hyperkeratose einerseits und Seborrhö andererseits schaffen offenbar im Haarfollikel ein Milieu, das den zur Standortflora zählenden Propionibakterien ein exzessives Wachstum erlaubt. Bakterielle Stoffwechselprodukte wirken chemotaktisch auf Leukozyten und initiieren die follikulären und perifollikulären Entzündungen, die bis zur Abszedierung und zu Fisteln führen können. Die Entzündung, das haben experimentelle Arbeiten der letzten Jahre erbracht, ist aber nicht nur das Resultat der anderen pathophysiologischen Faktoren. Vielmehr scheint schon initial eine perifollikuläre Entzündungsbereitschaft vorzuliegen, die eine follikuläre Hyperkeratose begünstigt und so die Bildung von Komedonen einleitet.
Akne zeigt familiäre Häufung. Wenn beide Eltern Akne hatten, dann liegt die Wahrscheinlichkeit für ihre Kinder, an Akne zu erkranken bei über 50 Prozent. Über spezifische Erbgänge ist wenig bekannt. Vermutlich sind zahlreiche unterschiedliche Gene beteiligt, unter anderem auch Gene für Enzyme, die den Androgenhaushalt steuern wie die 21-Hydroxylase.

Seborrhö als Voraussetzung

Bei Aknepatienten wird regelhaft eine gesteigerte Talgproduktion (Seborrhö) beobachtet. Nicht alle Menschen mit Seborrhö entwickeln Akne, Seborrhö ist aber eine wichtige Voraussetzung zur Entstehung der Akne. Talgdrüsen sind mit wenigen Ausnahmen (freie Talgdrüsen im Genitalbereich und in der Wangenschleimhaut) an das Haarorgan gebunden. In den Talgdrüsenläppchen wird der Talg aus sich auflösenden Sebozyten gebildet (holokrine Sekretion), über einen Ausführungsgang in den Haarfollikel geleitet und gelangt von dort an die Hautoberfläche. Die Größe der Talgdrüsen variiert von Körperregion zu Körperregion. Die größten Talgdrüsen (assoziiert mit relativ feinen Haaren) finden sich im Gesicht und am oberen Rumpf, also an Stellen, an denen auch bevorzugt Akne auftritt.
Es ist seit langem bekannt, dass die Talgproduktion der Sebozyten durch Androgene reguliert wird. Eunuchen haben eine durch Androgenmangel reduzierte Talgproduktion und entwickeln keine Akne. Androgenproduktion, Talgbildung und Akne sind im Verlauf des Lebens eng miteinander verbunden. In den ersten Lebensmonaten kommt es bei vorübergehend gesteigerter Androgenproduktion zu Talgproduktion, und nicht ganz selten entsteht bei Neugeborenen Akne (Acne nenonatorum). Nach Rückgang der frühkindlichen Androgenbildung wird im Kleinkindalter kaum Talg gebildet und auch selten Akne beobachtet. Sobald ab dem achten bis zehnten Lebensjahr die Nebennierenrinden und wenig später Testes und Ovarien die Androgenproduktion aufnehmen, kommt es wieder zu Talgbildung und Akne.

Gesteigerte Talgproduktion

Wichtigste Produktionsstätten für Androgene sind Nebennierenrinden und Keimdrüsen. Über die Blutzirkulation erreichen die Androgene ihre Zielorgane und entfalten mannigfache Wirkungen. Sie steuern die Geschlechtsdifferenzierung, fördern Knochenwachstum und Muskelaufbau. In der Haut stimulieren sie unter anderem die Talgproduktion in den Sebozyten.
Der generelle molekulare Wirkmechanismus der Androgene, der auch für Sebozyten angenommen werden kann, besteht in der Bindung von Testosteron oder Dihydrotestosteron an den zytoplasmatischen Androgenrezeptor. Talgdrüsen zeigen immunhistochemisch eine hohe Dichte von Androgenrezeptoren. Der Androgenrezeptorkomplex transloziert in den Kern, wo er in der chromosomalen DNA an spezifische Erkennungssequenzen in Zielgenen bindet. Die Bindung des Androgenrezeptorkomplexes beeinflusst die Ablesefrequenz der Zielgene. Es resultiert eine gesteigerte Proliferation der Talgdrüsen und dadurch eine erhöhte Talgproduktion. Bei den meisten Menschen, die an Seborrhö leiden, tritt die erhöhte Talgproduktion schon bei normalen Androgenserumspiegeln auf. Als Ursache hierfür wird eine erhöhte Empfindlichkeit der Sebozyten gegenüber Androgen angenommen.

Follikuläre Hyperkeratose

Dem Enzym 5-alpha-Reduktase kommt im Androgenmetabolismus besondere Bedeutung zu. Es wandelt Testosteron in das wirksamere Dihydrotestosteron um. Hoffnungen, durch Hemmung der 5-alpha-Reduktase die Akne günstig zu beeinflussen, sind allerdings enttäuscht worden.
Nicht immer sind aber bei Aknepatienten die Androgenspiegel normal, auch ein Zuviel an Androgenen kann dann Ursache der Seborrhö sein. Für erhöhte Androgenblutkonzentrationen verantwortlich sein können polyzystische Ovarien, androgenproduzierende Tumore und das in leichter Ausprägung nicht seltene adrenogenitale Syndrom. Seborrhö und Akne können aber nicht nur durch ein endogenes Überangebot an Androgenen, sondern auch durch exogen zugeführte Androgene hervorgerufen werden. Dies geschieht iatrogen bei Hypogonadismus, aber auch durch androgen wirksame Anabolika in der Schwerathletik oder beim Bodybuilding.
Ein weiterer wichtiger Faktor bei der Entstehung der Akne ist die follikuläre Hyperkeratose. Sie entsteht durch eine Differenzierungsstörung der Keratinozyten im Akroinfundibulum. Im normalen Haarfollikel befinden sich locker geschichtete Hornzellen. Sie lösen sich regelmäßig ab und werden mit dem Talgfluss zur Hautoberfläche geschleust. Es besteht ein Gleichgewicht zwischen nachwachsenden und sich ablösenden Zellen. Im Gegensatz hierzu findet sich bei Akne in betroffenen Haarfollikeln eine erhöhte Proliferationsrate der Keratinozyten, die auch kompakter geschichtet sind und nicht mehr durch den Talg nach außen transportiert werden können. Die resultierende Retentions-Proliferations-Hyperkeratose führt zunächst zu einem äußerlich nicht sichtbaren Mikrokomedo und schließlich zum Komedo (siehe Abbildung 2).

Lokales Linolsäuredefizit

Die Mechanismen, die zur follikulären Hyperkeratose führen, sind noch nicht vollständig geklärt. Es werden verschiedene Einflüsse diskutiert, insbesondere Veränderungen der Lipidzusammensetzung des Talgs, bakterielle Stoffwechselprodukte und Entzündungsmediatoren. Eine Theorie beruht auf der Annahme, dass die Keratinozyten des Haarfollikels nur über den Talgfluss mit der essenziellen Linolsäure versorgt werden. Im Fall einer verstärkten Talgproduktion und bei gleichbleibendem Linolsäureangebot aus dem Blut kommt es zu einer erniedrigten Linolsäurekonzentration im Talg und so zu einem relativen follikulären Linolsäuremangel. Bei einem generellen Linolsäuremangel durch Fehlernährung entwickelt sich an der gesamten freien Haut eine verstärkte Verhornung, die durch Hyperkeratose erkennbar wird. Analog könnte die bei Akne beobachtete follikuläre Hyperkeratose als lokales follikuläres Linolsäuredefizit angesehen werden.
Davon unabhängig können bestimmte Talgbestandteile die follikuläre Hyperkeratose fördern, also komedogen wirken. Hierzu zählen freie Fettsäuren und insbesondere ihre Peroxide sowie Squalenperoxid. Nach neueren Erkenntnissen sind auch körpereigene Entzündungsmediatoren ursächlich. Experimentell konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit von Interleukin-1 ab einer bestimmten Konzentration ausreichend ist, um an einem normalen Haarfollikel eine follikuläre Hyperkeratose zu erzeugen.

Bakterien-Stoffwechselprodukte

Propionibakterien sind grampositive unbewegliche Stäbchen und zählen zur Standortflora der menschlichen Haut. Sie bevorzugen mikroaerophile oder anaerobe Bedingungen und finden sich als dominierende Bakterienart in den Haarfollikeln. Bei Seborrhö und gleichzeitiger follikulärer Hyperkeratose kommt es zu einer deutlichen Vermehrung der Bakterien. Bei Aknepatienten im Alter von elf bis 20 Jahren wurden um bis zu vier Zehnerpotenzen höhere Zahlen an Propionibakterien gefunden als bei nicht befallenen Gleichaltrigen. Als Folge werden vermehrt anfallende bakterielle Stoffwechselprodukte entzündungsfördernd wirksam. Zunächst wurden vor allem bakterielle Lipasen als Ursache angeschuldigt. Diese setzen aus Estern Fettsäuren frei, die ab einer gewissen Konzentration irritativ sind und so die Entzündung fördern. In der Folge wurde gezeigt, dass auch andere Stoffwechselprodukte proinflammatorisch wirken, unter anderem Hyaluronidasen und Proteasen sowie chemotaktische Faktoren, die neutrophile Granulozyten anlocken und so ein entzündliches Infiltrat in der Follikelwand und in der Follikelumgebung erzeugen können.
Es sind aber nicht nur bakterielle Stoffwechselprodukte, die entzündungsfördernd wirken. Immunologische Wechselwirkungen tragen ebenfalls zur Entzündung bei. Wenn neutrophile Granulozyten in die Follikellichtung eindringen und Propionibakterien phagozytieren, werden hydrolytische Substanzen freigesetzt, die die Entzündungsreaktion weiter fördern. Propionibakterien werden von Makrophagen durch einen speziellen Oberflächenrezeptor, TLR-2 („toll-like receptor 2“), gebunden. Diese Bindung regt die Makrophagen zur Bildung der Entzündungsmediatoren Interleukin-12 und Interleukin-8 an, die wiederum auf neutrophile Granulozyten chemotaktisch wirken.
Daneben konnte gezeigt werden, dass vitale Propionibakterien eine Immunantwort in Keratinozyten erzeugen. Hitzeinaktivierte P. acnes waren dazu nicht in der Lage, was auf ein aktives Stoffwechselprodukt von P. acnes als Stimulationsfaktor hindeutet. Es wurde ferner auch gezeigt, dass Propionibakterien eine Aktivierung des klassischen und alternativen Komplementweges verursachen sowie eine mitogene Aktivität auf T-Lymphozyten besitzen. Zwischen der Reduktion von P. acnes und der Besserung des klinischen Hautzustandes wurde eine Korrelation gefunden. Für die pathogenetische Relevanz der Besiedlung von Talgdrüsenausführungsgängen mit koagulasenegativen Staphylokokken oder Malassezia furfur gibt es keine schlüssigen Beweise.

Entzündung als Ursache

Die entzündliche Komponente prägt bei vielen Patienten das klinische Bild. Als Folge der entzündlichen follikulären Veränderungen kann es zu einer leukozytären Durchsetzung der Follikelwand und zur Follikelruptur kommen (siehe Abbildung 3). Dann tritt Komedoneninhalt ins Gewebe aus. Hornmaterial oder Haarbestandteile fachen die Entzündung im Sinne einer Fremdkörperreaktion noch weiter an.
Während lange Zeit die Entzündung nur als Folge der drei anderen pathogenetischen Faktoren, insbesondere der bakteriellen Stoffwechselprodukte angesehen wurde, ergibt sich aus neueren Befunden, dass bei Aknepatienten schon von vornherein eine entzündliche Reaktionsbereitschaft des Follikels bestehen kann. Es wird angenommen, dass um den Follikel angesiedelte Leukozyten, insbesondere T-Lymphozyten, über die Sekretion von Entzündungsmediatoren zu einer initialen Komedonenbildung beitragen und so den Boden für die Entstehung der Akne bereiten.
Ein weiterer interessanter Aspekt ergibt sich daraus, dass der Leukotrienantagonist Zileuton zu einem Rückgang der Aknesymptomatik und der Sebumlipide führt. Neben einer direkten entzündungshemmenden Komponente könnte der Effekt von Leukotrienantagonisten auch auf der Beeinflussung der Talgproduktion beruhen: Leukotrien B4 bindet an Rezeptoren auf Sebozyten („peroxisome-proliferator activated receptors“), die den Lipidmetabolismus der Sebozyten steuern.

 Fazit aus der Praxis

Literatur bei den Verfassern
Der Originalartikel erschien in Der Hautarzt 2005 Nov; 56(11):1013-1017.
Kontakt: Prof. Dr. Klaus Degitz, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Ludwig-Maximilians-Universität München
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