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Dermatologie 22. Februar 2007

Akneiforme Eruptionen

Von Prim. Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer, Wien

Neue Behandlungsformen, die gegen Rezeptoren mit Tyrosinase-Aktivität gerichtet sind, repräsentieren einen revolutionären Abschnitt in der Krebsbehandlung. Einige „small molecules“ oder monoklonale Antikörper mit Kinase-blockierender Aktivität zeigen Vorteile für die Gesamtüberlebenszeit, beispielsweise Imatinib bei gastrointestinalen Stromatumoren. Patienten und betreuende Ärzte sind jedoch häufig mit kutanen Nebenwirkungen beim Einsatz der den EGFR (epidermal growth factor receptor) und Tyrosinkinasen blockierenden Medikamente wie Cetuximab, Imatinib, Sorafenib und Sunitinib konfrontiert. Einige dieser Nebenwirkungen beeinträchtigen aufgrund ihrer Chronizität bei langdauernder Behandlung die Lebensqualität beträchtlich. Ein früh einsetzendes und adäquates dermatologisches Management als Teil der interdisziplinären Zusammenarbeit mit Onkologen und Strahlentherapeuten ist daher erforderlich.

Systematische Erfassung

Eine systematische Erfassung der Hautnebenwirkungen ist wichtig, da
1. die richtige Diagnose und eine prompte symptomatische Therapie die vorübergehend stark eingeschränkte Lebensqualität verbessern und die Bereitschaft des Patienten erhalten, auch eine langdauernde Therapie durchzuhalten.
2. Jeder Zusammenhang zwischen Hautnebenwirkungen und therapeutisch erfassten Kinasen könnte für die Aufklärung spezieller kutaner Pathologien und physiologischer Mechanismen „in Haut und Haar“ hilfreich sein.
3. Einige Hautnebenwirkungen dürften in direktem Zusammenhang mit Ansprechen, klinischem Verlauf und Überleben stehen und könnten als Surrogatmarker für das Therapieansprechen dienen.
4. Einige Hautveränderungen wie akute Follikulitis, subunguale Splitterblutungen und Pigmentierungsstörungen der Haare sind bisher nicht als „klassische Zytostatikanebenwirkungen“ bekannt.
Im vorliegenden Artikel werden die häufigsten kutanen Nebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren (Cetuximab, Erlotinib) und Inhibitoren, welche verschiedene Kinasen blockieren, beschrieben, soweit wir diese selbst gesehen haben, aber auch basierend auf der vorliegenden Literatur: Imatinib (c-KIT, BCR-ABL, PDGFRß [platelet-derived-growth-factor-receptor beta]), Sorafenib (Raf Proteine, VEGFR [vascular-endothelial-growth-factor receptor] 2, 3, PDGFRß und FLT3) und Sunitinib (c-KIT, VEGFR2, PDGFRß, und FLT3).

 Kutane Symptome

EGFR-Inhibitoren und blockierende Antikörper

Ein Merkmal bestimmter Tumore ist die aberrante bzw. Überexpression des EGFR, eines vom Proto-Onkogen c-erb-B kodierten Transmembranproteins. Die Überexpression des EGFR ist bei bestimmten Tumorerkrankungen mit Chemoresistenz und schlechter Prognose assoziiert.
Der überexprimierte EGFR ist Zielstruktur therapeutischer Interventionen bei kolorektalem, Ovarial-, „Head-and-neck“-, Mamma-, Harnblasen-, und Bronchuskarzinom von derzeit zwei Medikamentenklassen: 1. monoklonaler Antikörper gegen den Liganden EGF, 2. „small-molecule“-Tyrosinkinase-Inhibitoren, welche Autophosphorylierung und intrazelluäre Signalübertragung inhibieren. Im Hinblick auf die kutanen Unverträglichkeitsreaktionen sind der chimäre blockierende monoklonale Antikörper Cetuximab und die „small molecules“ Gefitinib und Erlotinib, die die Tyrosinkinase-Aktivität des EGFR blockieren, am besten charakterisiert.
Andere Substanzen, wie Panitumumab (blockierender EGFR-Antikörper), Pertuzumab (inhibierender ERBB2-Antikörper), und Lapatinib (dualer Inhibitor von EGFR und ERBB2), verursachen ebenfalls kutane Unverträglichkeitsreaktionen, diese sind aber weniger gut charakterisiert.

Follikulitis

Diese auch als „akneiforme Eruption“ bezeichnete Nebenwirkung wurde unter allen EGFR-Inhibitoren und bei 43 bis 85 Prozent der Patienten beobachtet. Die Follikulitis tritt bereits sieben bis zehn Tage nach Therapiebeginn auf. Entzündliche Papeln und Pusteln entwickeln sich primär in Nasolabialfalten, an Stirn und Kinn, sekundär im oberen Brust- und Rückenbereich (siehe Abbildung 1a und 1b, Seite 19). Auch Kopfhaut und Schambereich können betroffen sein, selten sind die Veränderungen generalisiert. Der Verlauf ist schwerer unter Cetuximab als unter Gefitinib und Erlotinib. Toxizitätsgrade 3 oder 4 wurden selten berichtet. Die Intensität ist schwankend. Viele Läsionen bessern sich trotz Fortführung der Therapie. Bakterielle Kulturen sind in der Regel negativ.
Histopathologisch besteht eine eitrige Follikulitis mit überwiegend neutrophilen Granulozyten neben Monozyten und eosinophilen Granulozyten (siehe Abbildung 2a und 2b, Seite 20).
Der EGFR wird in epidermalen und follikulären Keratinozyten, ekkrinen und apokrinen Zellen und gelegentlich Endothelzellen der Haut exprimiert und aktiviert. Die stärkste Expression findet sich in proliferierenden, undifferenzierten Keratinozyten, im Basalzelllager der Epidermis und in der äußeren Haarwurzelscheide. Versuche unter Therapie mit Gefitinib haben gezeigt, dass die Aktivierung des EGFR in den meisten Hautproben vollständig unterdrückt wird. In Tierversuchen hat sich der EGFR als wichtiger Regulator für die Keratinozyten­biologie und die Homöostase der Haarfollikel erwiesen. Somit ist die Manifestation kutaner Nebenwirkungen überwiegend an Haarfollikeln nicht weiter überraschend.
Die Follikelnekrose mit einer ausgeprägten, entzündlichen Infiltration ist eine übliche Folge einer Veränderung des Follikelzyklus, der Chemokinexpression von Keratinozyten und der verstärkten Expression proinflammatorischer Zytokine und Adhäsionsmoleküle an der Oberfläche von Leukozyten und Endothelzellen.
Die Aufklärung der Pathomechanismen der Hautnebenwirkungen der EGFR-Therapie stellt eine spezielle Herausforderung dar, zumal die Intensität der Follikulitis als direkt mit dem Ansprechen auf die Therapie und Überleben der Patienten assoziiert in mehreren klinischen Studien mit Erlotinib, Cetuximab und Gefitinib beschrieben wird. Daher wurde versucht, bei Toxizitätsgraden < Grad II die Dosis des jeweiligen EGFR-Inhibitors zu erhöhen, um den Therapieeffekt zu optimieren. Unklar ist, ob eine Besserung bzw. spontane Rückbildung der Follikulitis mit einem abnehmenden Ansprechen auf die Therapie verbunden ist.
Therapiemöglichkeiten: Derzeit ist wenig zu den Therapiemöglichkeiten bekannt, sodass häufig ineffiziente Maßnahmen ergriffen werden. Bei einer auf das Gesicht beschränkten Follikulitis, vor allem bei Frauen, können Abdeckcremes ein durchaus befriedigendes, kosmetisches Ergebnis erzielen. Bei mäßiger Follikulitis sind topische Antibiotika wie Erythromycin, Clindamycin oder Methronidacol hilfreich. Topische Kortikosteroide, insbesondere bei brennenden und juckenden Exanthemen im Gesicht, sind ebenfalls indiziert, dürfen jedoch nur vorsichtig und über einen begrenzten Zeitraum hinweg eingesetzt werden.
Bei ausgedehnten Läsionen sind perorale Tetracycline wirksam (Doxicyclin oder Minocyclin für drei bis sechs Wochen) und können über Monate gegeben werden, ohne das Wohlbefinden des Patienten zu beeinträchtigen. Warum topische und systemische Antibiotika in der Behandlung der Follikulitis wirksam sind, ist unklar, da diese nicht der klassischen Akne des Jugendlichen entspricht. Antiinflammatorische Effekte der Antibiotika oder die kompetitive Hemmung von Hormonrezeptoren könnten die Wirksamkeit erklären.
Bei massiven toxischen Nebenwirkungen und erheblicher Beeinträchtigung des Patienten sollte die Therapie mit dem jeweiligen EGFR-Inhibitor unterbrochen werden. Dies führt rasch zur Besserung der Hautsymptome (innerhalb von ein bis maximal zwei Wochen). Spontane Besserungen der Follikulitis ohne Absetzen des EGFR-Inhibitors wurden jedoch auch beobachtet. Somit werden die Vorteile der Antibiotikatherapie in Frage gestellt und die empirische Natur der therapeutischen Vorgangsweise unterstrichen.

Haarveränderungen

Haarveränderungen treten seltener und später, zwei bis drei Monate nach Behandlungsbeginn, auf. Die Haupthaare werden brüchig und dünn. Ein der androgenetischen Alopezie ähnlicher Haarausfall kann sich entwickeln, das Wachstum des Haupthaares ist verlangsamt, während Haare im Gesicht und an den Wimpern verlängert sind.
Die Haarveränderungen sind ein Zeichen dafür, dass der EGFR eine zentrale Rolle auch in der Regulation des Haarwachstumszyklus spielt. Die drei Phasen des normalen Haarzyklus, die Anagen- oder Wachstumsphase, die Katagenphase der kontrollierten Rückbildung des Haarfollikels und die Telogen- oder Ruhephase, unterliegen der Regulation von mehreren Wachstumsfaktoren einschließlich des EGF. Da die Haare des Capillitiums, des Körpers und der Wimpern unterschiedlichen Differenzierungsprogrammen mit unterschiedlicher Haarlänge und Anzahl von Zyklen unterliegen, resultiert die Blockade des EGFR in unterschiedlichen Haarveränderungen.
Therapie: Für die Haarveränderungen existiert kein allgemein gültiger Therapievorschlag. Zu lange Wimpern müssen regelmäßig gekürzt werden (Kontaktlinsenträger!).

Paronychien

Die Entzündung des Nagelbettes ist eine weitere typische Nebenwirkung aller EGFR-Inhibitoren. Erytheme und schmerzhafte, seitliche Nagelfalzveränderungen ähnlich Granulomata pyogenica im Bereich des lateralen Nagelfalzes können Finger- und Zehennägel betreffen. Paronychien sind meist sehr schmerzhaft und hindern die Patienten an einfachen, täglichen Verrichtungen oder am Tragen normaler Schuhe.
Auch bei diesen Nebenwirkungen ist eine spontane Rückbildung möglich, nach Absetzen des EGFR kommt es zur raschen Abheilung. Wenn auch die Paronychien primär nicht durch infektiöse Erreger verursacht sein dürften, wird häufig eine Superinfektion mit Staphylokokken entdeckt. Eine Candidainfektion ist nicht üblich. Klinisch ähnelt die EGFR-Inhibitor-assoziierte Paronychie der durch antiretrovirale Medikamente (Proteaseinhibitoren) oder Retinoide hervorgerufenen. Ähnliche Interaktionen wie zwischen Retinoiden und Retinoidrezeptoren sind denkbar.
Therapie: Therapeutisch stehen Antiseptika, topische Steroide, die das Fortschreiten der initialen, erythematösen Läsionen stoppen, bei fortgeschrittenen Läsionen und überschießendem Granulationsgewebe Silbernitrat und antiseptische Seifen zur Verfügung. Bei positiven Bakterienkulturergebnissen ist eine antibiotische Therapie indiziert. Präventive Maßnahmen schließen die Aufklärung des Patienten über diese Möglichkeit der Nebenwirkung und die Vermeidung von Traumen mit ein.

Xerose

Bei Patienten mit EGFR-Inhibitortherapie wird häufig eine Xerose beobachtet. Eine Pulpitis der Fingerspitzen mit schmerzhaften Rhagaden stellt eine wesentliche Beeinträchtigung dar. Auch dieser Nebeneffekt erinnert an die kutanen Nebenwirkungen der Retinoidtherapie. Xerose und Juckreiz können auch den gesamten Körper erfassen.
Therapie: Für die Behandlung sind im Allgemeinen mehrfach täglich applizierte Pflegecremen und -salben mit Zusatz von fünf bis zehn Prozent Harnstoff ausreichend.
Weitere, weniger häufig auftretende Nebenwirkungen, wie Mucositis und Veränderungen ähnlich einer seborrhoischen Dermatitis, sind ebenfalls berichtet worden.

Kombination von Kinase­inhibitoren

Imatinib verursacht unspezifische, bis dato nicht näher charakterisierte Exantheme bei 30 bis 40 Prozent der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie. Diese Exantheme sind im Allgemeinen selbstlimitiert und leicht beherrschbar. Seltener treten Hautveränderungen auf, die an klassische Medikamentenunverträglichkeitsreaktionen erinnern wie Vaskulitis, Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom, akute, generalisierte, exanthematische Pustulose (AGEP), oder eine lichenoide Reaktion der Mundschleimhaut.
Sorafenib inhibiert unter anderem BARF, eine Serinthreoninkinase, welche auch üblicherweise in Melanomen und Schilddrüsenkarzinomen aktiviert ist. Sorafenib gilt daher als hoffnungsvolle Therapiemöglichkeit, nicht nur für das Nierenzellkarzinom, sondern auch für Melanom und Schilddrüsenkarzinom. Sunitinib ist ein neues Oxindol mit antiangiogenen Eigenschaften durch die Inhibition des VEGFR2, c-KIT, FLT3 und PDGFRß.
Sunitinib hat eine breite Antitumorwirkung in zahlreichen Mausmodellen und wird ebenfalls bei Nierenkarzinomen eingesetzt sowie bei Imatinib-resistenten gastrointestinalen Tumoren.
Bei Einsatz der drei Substanzen wurden viele verschiedene kutane Nebenwirkungen mit unterschiedlichen, zum Teil überlappenden Kinaseinhibitionsaktivitäten beobachtet.

Akrale Erytheme

Häufig sind auch akrale Erytheme nach Sorafenib und Sunitinib, obwohl die genaue Inzidenzrate derzeit nicht bekannt ist. Die akralen Erytheme sind symmetrisch, schmerzhaft und ödematös, sowohl an Handflächen als auch an Fußsohlen. Häufig gehen Parästhesien und Wärmeempfindlichkeit den Erythemen voraus. Auch die Lateralseiten der Finger oder die periungualen Bereiche können betroffen sein. Zumeist treten auch eine Hyperkeratose und Schuppung auf. Schmerzhafte hyperkeratotische Areale, welche von einem erythematösen und ödematösen Ring umgeben sind, treten an belasteten Stellen auf.
Die akralen Erytheme treten üblicherweise zwei bis vier Wochen nach Beginn der EGFR-Therapie auf. Auch diese kutanen Nebenwirkungen dürften dosisabhängig sein und verschwinden mit dem Absetzen der Medikamente. Obwohl die akralen Erytheme gelegentlich jenen (auch Hand-Fuß-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie genannt) ähneln, die bei den klassischen Chemotherapeutika wie Cytarabin, Fluoruracil, Capecitabin oder Doxorubicin beschrieben wurden, sind die meisten durch Kinaseinhibitoren lokalisierter und hyperkeratotischer und unterscheiden sich damit vom klassischen „Hand-Fuß-Syndrom“.
Auch die Pathogenese der akralen Erytheme ist derzeit unbekannt. Aufgrund einer Dosisabhängigkeit in vielen Fällen muss ein toxischer Effekt angenommen werden.
Prävention/Therapie: Als präventive Maßnahme sollten vorbestehende Hyperkeratosen an den Fußsohlen vor Beginn der Behandlung entfernt bzw. reduziert werden. Während der Behandlung ist auf entsprechendes Schuhwerk zu achten. Bei starken Schmerzen sollte die Behandlung für ein bis zwei Wochen unterbrochen werden. Wie bei vielen anderen Nebenwirkungen unter Kinaseinhibitortherapie muss eine Wiederaufnahme der Therapie nicht notwendigerweise durch dieselben Nebenwirkungen gekennzeichnet sein.

Subunguale Splitterblutungen

Unter Sunitinib und Sorafenib werden häufig Splitterblutungen unter den Fingernägeln, weniger häufig unter den Zehennägeln beobachtet. Diese Splitterblutungen manifestieren sich als schwarze oder rote Linien unter den Nägeln. Sie entstehen im Epithel des Nagelbettes und bestehen aus Blut und Blutbestandteilen im Stratum spinosum, welches der Unterseite des Nagels angelagert ist. Sie wachsen mit dem Nagel mit und können am freien Rand des Nagels mechanisch entfernt werden. Verteilungs- und Farbmuster sowie Lokalisation variieren ebenso wie Schmerzlosigkeit oder Schmerzhaftigkeit.
Als Ursache für die Splitterblutungen wurden bisher embolische Ereignisse angenommen, wie etwa bei der Endokarditis lenta oder bei Phospholipidantikörpersyndromen. Auch bei Gesunden kommt es zu Splitterblutungen, die aber üblicherweise auf einen Finger beschränkt bleiben und traumatischen Ursprungs sind. Eine toxische Ursache kann nicht zwingend angenommen werden. Splitterblutungen wurden selten bei Imatinib beobachtet und bei EGFR-Inhibitoren nicht berichtet. Eine elektive Blockade des VEGFR, welcher eine Zielstruktur sowohl für Sorafenib als auch für Sunitinib darstellt, könnte eine Ursache sein.

Pigmentveränderungen von Haut und Haar

Unter Sunitinib kann es nach fünf bis sechs Wochen Behandlung zu einem Pigmentverlust der Haare kommen, dieser Effekt ist jedoch zwei bis drei Wochen nach Therapieende reversibel. Bei einigen Patienten wurden bandartig, abwechselnd depigmentierte und normal pigmentierte Areale in direktem, zeitlichem Zusammenhang zu den Behandlungen beschrieben. Die Pigmentstörung dürfte eine Beeinträchtigung der Melanozytenfunktion darstellen. Auch eine Blockade des Stammzellfaktors oder der Signalübertragung über c-KIT ist denkbar, ebenso wie eine Modulation der Gene für die Melanogeneseenzyme wie Tyrosinase.
Interessanterweise ist die Blockade von c-KIT und PDGFR durch Imatinib nicht mit einem Pigmentverlust der Haare assoziiert, es kommt im Gegenteil zu einer Repigmentierung der Haare.
Daneben wurden sowohl lokale als auch diffuse Pigmentveränderungen der Haut unter Imatinib sowie eine verstärkte oder reduzierte Photosensitivität beobachtet. Es ist jedoch unklar, wie sowohl Hyper- als auch Hypopigmentierung durch dasselbe Medikament hervorgerufen werden können.

Schuppendes Erythem

Unter Sorafenib kommt es häufig nach ein bis zwei Behandlungswochen zu einem schuppenden zentrofazialen Erythem. Auch der behaarte Kopf kann betroffen sein. Das Erscheinungsbild erinnert an eine milde seborrhoische Dermatitis. Das Auftreten ist mit einer vorangehenden Dysästhesie der Kopfhaut verbunden. Diese Nebenwirkung blasst zunehmend einige Wochen nach Therapieende ab. Eine Therapie ist nicht unbedingt erforderlich, es können aber Ketokonazol-hältige Externa oder topische Kortikosteroide der Klasse II und III verwendet werden, sie lindern die Symptome.

Perikuläre Ödeme

Die unter Imatinib (häufig) und unter Sunitinib (gelegentlich) entstehenden perikulären Ödeme können durch Flüssigkeitsretention und/oder erhöhte Gefäßpermeabilität verursacht sein und bis zur Visusbeeinträchtigung führen. Eine häufig geäußerte Hypothese stützt sich auf eine Wechselwirkung zwischen PDGFR und Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse. Während milde Ödeme keine Therapie erfordern, ist bei Beeinträchtigung des Visus eine symptomatische diuretische Therapie durchzuführen.

 Fazit für die Praxis

Literatur:
1 Robert C et al., Lancet Oncology 2005; 6: 491-500
2 Agero ALC et al., J A Acad Dermatol 2006; 55: 657-670

Kontakt: Prim. Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer,
Vorstand der Dermatologischen Abteilung, Donau­spital SMZ-Ost, Wien
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