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Dermatologie 25. Jänner 2006

Nukleäre Hormonrezeptoren in der Dermatologie

Die Interaktion mit nukleären Hormonrezeptoren ist schon lange fixer Bestandteil vieler Therapieklassiker. Die Erforschung neuer Mitglieder dieser Rezeptorenfamilie lässt trotz oder vielleicht gerade wegen der vielfältigen, differenziellen Wirkungsprofile neue Zukunftsperspektiven erhoffen. Neben einer allgemeinen Systemwirkung haben sie positive Effekte auf die kutane Homöostase und können je nach Rezeptorfamilie proliferativ, differenzierungsfördernd und antiinflam-matorisch wirken.

Nukleäre Hormonrezeptoren sind eine große Familie von Transkriptionsfaktoren, die Gene an- oder abzuschalten vermögen. Hierzu bilden Ligand und Rezeptor einen Komplex, der an die regulatorische DNA-Sequenz bindet und so die Gentranskription beeinflusst. Der mikrobiologische Vorgang im Detail ist allerdings noch unklar. Dagegen ist die gewichtige Rolle der nukleären Hormonrezeptoren in der Zellphysiologie schon seit vielen Jahren bekannt. Sie steuern zentrale Zellabläufe der Differenzierung, Apoptose, Signaltransduktion, Gewebshomöostase und Entzündungsvorgänge. Die Beeinflussung dieser Hormonrezeptorenklasse ist aus dem klinischen Alltag nicht mehr wegzudenken. Dazu gehören neben Glukokortikoid-, Mineralokortikoid- und Progesteron-Rezeptoren zahlreiche weitere. Für das Fachgebiet der Dermatologie stehen derzeit Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) und Retinoid-Rezeptoren (RAR, RXR) im Mittelpunkt des Interesses und haben auch die erste klinische Erprobung erfolgreich hinter sich gelassen. Prof. Dr. Matthias Schmuth von der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie in Innsbruck beforscht neue nukleäre Hormonrezeptoren und vor allem deren Rolle in der epidermalen Differenzierung und Proliferation.

Langwierige Liganden-Suche

Waren die bisher bekannten Rezeptorliganden Lipidmetaboliten von steroidaler Struktur, so haben die neu entdeckten Bindungspartner nichtsteroidalen, lipophilen Charakter. Die noch vor wenigen Jahren unbekannten Liganden wurden erst mithilfe der reversen Endokrinologie gefunden. Dabei werden sie über den Vergleich diverser DNA-Abschnitte identifiziert. Die späte Entdeckung ihrer Bindungspartner gab den Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptoren (PPAR) und Liver-X-Rezeptoren (LXR) den Namen Orphan-Rezeptoren (Waisenrezeptoren). Der aktivierte Ligand-Rezeptor-Komplex kann als Transkriptionsfaktor die Expression eines ganzen Gen-Netzwerkes anstoßen. Vermutet wird, dass der Organismus mithilfe der nukleären Hormonrezeptoren vor zu hohen und dadurch schädlichen Lipidkonzentrationen bewahrt wird. Mithilfe des technologischen Fortschrittes in der kombinatorischen Chemie können mittlerweile synthetische Liganden für PPAR und LXR hergestellt werden. Dabei erhoffen sich die Wissenschaftler neue Impulse, vor allem in Hinblick auf die Therapie von Diabetes, Hyperlipidämie und bei der Regulierung des Gallensäurestoffwechsels (Abb.). Schmuth betont jedoch, dass die Wirkungsprofile dieser Substanzen keineswegs in einen Topf geworfen werden können: „Zwar zeigen die PPAR und LXR Liganden ebenso potente antiinflammatorische Effekte wie ihre klinisch etablierten Verwandten. Doch im Gegensatz zu den Glukokortikoiden wirken PPAR und LXR differenzierungsfördernd auf epidermale Stammzellen.“ Beide Substanzen bewirken hingegen nahezu dieselbe Hemmung auf die Keratinozytenproliferation, während andere Liganden (RAR, RXR, VDR) hier fördernd eingreifen. Bei anderen Zelltypen treten wiederum wieder unterschiedliche Effekte auf, wie etwa bei Fibroblasten, wo Glukokortikoide antiproliferativ wirken – ganz im Gegensatz zu RAR, RXR und VDR.

Eine besondere Ausnahmestellung nimmt der Retinoid-X-Rezeptor (RXR) ein, da er erst bei einer Paarbildung (Heterodimensierung) mit anderen Rezeptoren aktiviert wird. Ein ubiquitäres Fehlen von RXR führt zum Fruchttod. Im Mausmodell konnte ein Mangel dieses nukleären Hormonrezeptor-Liganden in der Epidermis untersucht werden. Die Tiere zeigten fleckförmige Haarausfälle, kutane Zysten und epidermale Hyperplasie. Rekombinant hergestellte RXR-Liganden initiierten lokal eine Lymphozyten-Apoptose, was nun bei der Behandlung von kutanen T-Zell-Lymphomen und Psoriasis ausgenützt wird. Nebenwirkungen aufgrund von Interaktionen mit Schilddrüsenrezeptoren bewirken allerdings eine Hypothyreose. Auch eine Hyperlipidämie kann sich einstellen. Trotz dieser und anderer noch nicht näher erforschten Nebenwirkungen sieht Schmuth in der Erforschung der neuen nukleären Hormonrezeptoren große Chancen für künftige Therapievisionen.

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