zur Navigation zum Inhalt
 
Dermatologie 16. November 2005

Subkutan-Taxi für Genodermatosen

Genodermatosen sind ein gut dokumentiertes Gebiet. Bei über 100 Erkrankungen ist der genetische Defekt bekannt. Dieser Umstand könnte sich in nächster Zeit lohnen, denn mit der Gentherapie winkt erstmals eine kausale Behandlung. Bereits ein Jahrzehnt nach der erstmaligen Beschreibung der DNA durch Watson und Crick diskutierten die ersten Wissenschaftler über die Möglichkeit, Zellen mittels fremder Gene neu zu programmieren. Danach sorgten die frühen Schritte der Mikrobiologen immer wieder für Erfolgsmeldungen und weckten Hoffnung auf eine aussichtsreiche Behandlung von Erbkrankheiten. Doch bald stieß man an technische Grenzen und nach einigen Rückschlägen herrscht heute die nüchterne Einsicht vor, dass eine Erfolg versprechende, klinische Anwendung wahrscheinlich noch Jahre auf sich warten lassen wird.

Zwei Gentherapie-Arten

Die in den meisten Ländern verbotene Keimbahn-Gentherapie verändert das Genom der Keimzellen, wodurch die Korrektur auch an Nachkommen vererbt werden könnte. Aufgrund schwerer ethischer Bedenken ist allerdings jedwede Veränderung an Zellen der Keimbahn in fast allen Ländern tabu. Die somatische Gentherapie wird hingegen von vielen Wissenschaftlern als die einzige große Therapiechance bei vererbten Krankheiten wahrgenommen. Vor allem das breite Anwendungsspektrum besticht, es reicht von neuartigen Krebstherapien bis zur Behandlung der zystischen Fibrose. Der Dermatologe Dr. Marcus Braun-Falco von der Technischen Universität München bezeichnet dieses Heilverfahren auch bei Genodermatosen als interessante Option: „Die genetischen Erkrankungen hängen zumeist nur an einem einzigen Gen. Aufgrund eines Defektes kommt es zu einer Funktionseinbuße oder zum kompletten Verlust des von diesem Gen gebildeten Proteins. Die Folgen sind für Lebensqualität und -quantität fatal und kaum behandelbar, wobei die vorhandenen Optionen unter günstigsten Umständen zwar eine kurzfristige Besserung der Symptome versprechen, jedoch den Entstehungsmechanismus nicht beeinflussen können. Allein die Gentherapie könnte eine kausale Behandlungsmöglichkeit darstellen.“ Das Prinzip ist einfach, mit unseren derzeitigen Möglichkeiten allerdings schwer zu verwirklichen. So wird die gesunde Version des für die Erbkrankheit verantwortlichen Gens in die betroffenen Körperzellen eingeschleust, wo es die Aufgabe des defekten Gens übernimmt. „Das große Ziel dabei wäre eine Remutation im defekten Allel, und im Zuge dessen eine komplette Genkorrektur“, so Braun-Falco. „Dieser Therapieansatz könnte auch bei dominanten Genodermatosen greifen. Technisch umsetzen ließe sich dies am wahrscheinlichsten mithilfe von RNS-Interferenz, DNA-Chimera und Ribozymen.“
Von der allumfassenden Genkorrektur sind die Forscher noch viele Jahre intensiver Arbeit entfernt. Die Genrestitution konnte sich hingegen bereits in Tiermodellen bewähren und hat die besseren Chancen, auch mittelfristig den Sprung in den klinischen Alltag zu schaffen. Sie sollte in erster Linie bei rezessiven oder X-chromosomalen Genodermatosen zum Erfolg führen. Dabei wird ein gesundes Gen in die nicht funktionierenden Zellen eingeschleust, um dort aktives Protein zu synthetisieren. Können genügend Zellen im Gewebe auf diese Art „geimpft“ werden, lindert dies letztendlich die phänotypische Ausprägung der Erkrankung.
Bei Dermatosen liegt der Schluss nahe, dass die Genexpression in den Keratinozyten-Stammzellen stattfinden muss, um den Gentransfer dauerhaft zu machen. Wird das Therapie-Gen nur in differenzierten Zellen abgelegt, bleibt der Effekt nicht erhalten, da es alsbald abgeschuppt wird. An technischen Verfahren, die die neuen Genbausteine zu den richtigen Zielzellen lotsen sollen, wird noch eifrig getüftelt. Hierbei muss freilich dem Risiko einer unkontrollierten Erbgutänderung und der daraus resultierenden ungehemmten Vermehrung vorgegriffen werden. Hinsichtlich des Gentransfers werden unterschiedliche Methoden diskutiert. Bei der In-vivo-Gentherapie werden die Therapiegene mittels diverser Vehikel direkt in die Hautzellen des Patienten gebracht. Andererseits kann der Gentransfer außerhalb des Körpers stattfinden, die zuvor entnommenen und genetisch manipulierten Zellen werden dem Patienten später wieder zugeführt. So wird es zumindest beim Ex-vivo-Verfahren gehandhabt. Braun-Falco verweist auf noch ungelöste Probleme: „Wie viel des betroffenen Hautareals müssen wir transplantieren? Und dabei gilt es nicht nur entstellende Narben zu vermeiden, sondern auch dafür zu sorgen, dass die Menge der ursprünglichen Stammzellen möglichst gering bleibt, um eine Repopularisierung zu verhindern.“ Ein nicht unbeträchtlicher Risikofaktor sind auch jene Vehikel (Vektoren), mit denen die DNA in die Zellen transportiert wird. Als Genfähren kommen sowohl entschärfte Viren oder künstliche Konstrukte infrage. Es gibt zudem Methoden, die nackte DNA zu transportieren.

Virenfreie genfähren

Ex vivo wird in der Hauptsache mit AAV-Vektoren (Adeno-assoziierte Viren) gearbeitet. AAVs haben den Vorteil einer breiten Zellspezifität und rufen nur bedingt Immunantworten hervor. Andererseits bauen diese Viren ihr Erbmaterial fest in das Genom der befallenen Zellen ein, mit dem Nachteil, dies zufällig und ungesteuert zu tun. Viel versprechend scheinen daher virenfreie Genfähren. So gelingt es mittlerweile, nackte DNA in winzige Peptidbällchen zu verpacken und diese Liposomen in vivo durch topische Applikation in die Zielzellen einzuschleusen. Noch ist diese Methode allerdings instabil, da die Genexpression bereits nach Wochen verloren geht. Braun-Falco sieht vor allem in den genannten Applikationsformen große Vorteile, da hier im Vergleich die geringsten Aussichten auf eine Sensibilisierung des Immunsystems bestehen: „Ansonsten muss auf eine temporäre Immunsuppression zurückgegriffen werden. Noch keinen Ausweg gibt es freilich bei einer Aktivierung des Immunsystems durch das applizierte Gen selbst. Wird dieses als fremd erkannt, so hilft nichts mehr.“ All diese Aussichten lassen das Herz der Dermatologen eingedenk der schwierigen Therapie bei Genodermatosen höher hüpfen. Ob die direkte Genkorrektur und die Genrestitution somatischer Zellen mittelfristig realisiert werden können, bleibt abzuwarten. Es fehlt nicht an Visionen und guten Ansätzen, obwohl die komplexen Wirkungszusammenhänge nur zu einem kleinen Bruchteil erforscht und verstanden werden. Die Ansätze für eine viel versprechende kausale Therapie stecken zwar noch in den Kinderschuhen, aber der richtige Weg scheint trotz hoher technischer Hürden gefunden.

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben