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Dermatologie 17. August 2005

Steroidsparende Ära beginnt

Kortikosteroide galten bislang als wichtigste Verbündete gegen entzündliche Dermatosen. Aufgrund der starken Nebenwirkungen suchten Pharmazeuten andere Wirkstoffe und fanden die Calcineurinantago nisten, welche die T-Zell-Proliferation stoppen. Biologicals greifen hingegen später, dafür aber peripherer in die Entzündungskette ein und zeigen raschere Wirkung. Die eigentlichen Auslöser entzündlicher Dermatosen können völlig unterschiedlicher Genese sein ¶ egal, ob allergischen, physikalischen oder atopischen Ursprungs, an vor derster Stelle steht zunächst die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Dieser Vorgang kann besonders wirksam mithilfe von Glukokortikoiden und deren Inhibition von Prostaglandinen und der Stabilisierung von Membranen blockiert werden. Die Potenz der Steroide fußt auf einem breiten Wirkspektrum und erstreckt sich nicht allein auf immunmodulatorische Vorgänge. Auch endokrinologische Mechanismen, Kohlenhydratstoffwechsel und Mineralhaushalt werden positiv beeinflusst. Neue Untersuchungsmethoden ermöglichen nun den Einblick in die Steroidwirkung auf mehrere hunderte Gene. Daher gelten sich auch weiterhin als besonders wichtige Stütze bei der Behandlung entzündlicher Dermatosen. "Leider erkaufen wir uns diese hervorragende und breite Wirksamkeit mit einer erheblichen Palette von unerwünschten Nebenwirkungen, wie Hautatrophie, Teleangiektasiebildung oder Schwächung der zellulären Immunabwehr bei Langzeitanwendung", relativiert Prof. Dr. Thomas Schwarz, Leiter der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerolo gie des Universitätsklinikums Kiel.

IL-2-BLOCKADE STOPPT T-ZELL-PROLIFERATION

Daher bekam die Suche nach alternativen Strategien in der pharmazeutischen Forschung einen hohen Stellenwert. Da die meisten klinischen Dermatosen T-Zell-vermittelt sind, liegt ein Fokus am Beginn der Entzündungskette. Hier spielt das Interleukin-2 (IL-2) eine zentrale Rolle, weil es nach erfolgter Antigenpräsentation als essenzieller Wachstumsfaktor die T-Zell-Proliferation initiiert. Dieses von der aktivierten T-Zelle selbst produzierte Zytokin bewirkt mittels der Öffnung von Kalziumkanälen die intrazelluläre Bildung von Calcineurin, das letztendlich die Produktion von noch mehr IL-2 hochfährt. In diesen Prozess greift Cyclosporin A hemmend ein, indem es Calcineurin blockiert. Schon lange bekannt ist Cyclosporin A für die Behandlung von transplantierten Patienten. Außerdem bewährte es sich bei systemischer Gabe in der Therapie des atopischen Ekzems und der Psoriasis vulgaris. Eine Langzeitremission mit einer low-dose-Therapie erwies sich ebenso als erfolgreich. Trotzdem ist an eine Dauerbehandlung aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen nicht zu denken. Topisch angewendet ist Cyclosporin kaum wirksam, da die Molekülstruktur zu groß und nicht lipophil ist. Daher kann es von der Haut nicht resorbiert werden, außer an Schleimhäuten und erosiven Läsionen.

MAKROLIDANTIBIOTIKA BEWÄHREN SICH

Schwarz zeigt sich jedoch von zwei anderen Substanzen überzeugt, die wie Cyclosporin als Calcineurinantagonisten wirken: Pimecrolimus und Tacrolimus. Diese Makrolidantibiotika sind dem Cyclosporin strukturchemisch nicht nahe stehend und können daher ausgezeichnet in die Haut penetrieren. Beide Substanzen konnten sich in der Klinik bereits sehr gut etablieren. Tacrolimus ist vor allem zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis geeignet. Es kann zwar initial brennende Sensationen hervorrufen, zeigt jedoch keine atrophogene Wirkung. Schwarz verweist auf die umstrittene Warnung, Tacrolimus, das bei transplantierten Patienten bereits seit Jahren klinisch erprobt wurde, könne in Kombination mit einer Fototherapie karzinogen wirken. Pimecrolimus wurde gezielt in Hinblick auf entzündliche Dermatosen entwickelt. Gesucht war eine Substanz mit starker antiinflammatorischer Dynamik, aber einer geringen immunsuppressiven Komponente. Schwarz bescheinigt dem lipophileren Pimecrolimus eine etwas schwächer ausgeprägte Wirksamkeit, dafür aber auch weniger systemische Nebeneffekte. Der Einsatz von Pimecrolimus empfiehlt sich dementsprechend bei leichten bis mittelschweren Dermatitiden mit Schwerpunkt auf Kindern. Schwarz ist optimistisch, dass sich das Indikationsspektrum für beide Makrolidantibiotika ausweiten wird, da sie sich allgemeinen bei entzündlichen Dermatosen bewähren. Dies gilt neben Psoriasis und atopischer Neurodermitis auch für die intertriginöse Psoriasis, Steroidfacies und das seborrhoische Ekzem.
Dennoch sieht Schwarz keinen Grund, den topischen Steroiden eine endgültige Abfuhr zu erteilen. Er ortet ihre zukünftige therapeutische Funktion vielmehr in der akuten Initialphase: „Der Slogan von der steroidfreienÄra in der atopischen Dermatitis ist verfrüht – wohl aber kommt die steroidsparende Zeit!“ Die oft diskutierte Frage, welche der beiden Calcineurinantagonisten zu bevorzugen sei, beantwortet Schwarz knapp: „Keine! Es fehlen aussagekräftige Vergleichsstudien und beide haben ihre therapeutischen Nischen, abgesehen vom Hauptindikator Schweregrad. So liegt Pimecrolimus als Creme und Tacrolimus als fette Salbe vor. Liegt das Anwendungsgebiet beispielsweise im Gesicht, so wird der Patient die Creme bevorzugen.“

BIOLOGICALS FÜR DIE„HARTEN NÜSSE“

Die pharmazeutische Forschung blieb lange Zeit am Gedanken haften, den Entzündungsprozess nur am Beginn, also bei der TZell- Proliferation, zu stoppen. Dort setzen die spezifischen T-Zellen mittels Zytokin eine eher unspezifische Entzündungsreaktion in Gang. Dies erklärt auch, warum etwa die Psoriasis größtenteils von neutrophilen Granulozyten getragen wird. Erst das Umdenken, verzögert in den Entzündungsprozess einzugreifen, ermögliche die Entwicklung neuer Therapieoptionen, so Schwarz: „Zusätzlich erkennen wir jetzt, dass die periphere Angriffsweise rascher und effektiver zum Erfolg führt. Infolge dieser Überlegungen wurden nicht wenige Experten davon überrascht, dass ein Mediator besonders in den Mittelpunkt rückte: der Tumor-Nekrose-Faktor- alpha (TNF-alpha). Die Pharmazeuten nutzen diese Erkenntnis und blockieren TNFalpha mittels Antikörper und löslichen Rezeptoren, den Biologicals. Für monoklonale Antikörper (AK) wurde mittlerweile eine Nomenklatur entwickelt und Präparate, die diese AK beinhalten, enden auf -mab. Selbst das Verhältnis zwischen menschlichen und tierischen Bestandteilen ist aus der Namensbezeichnung erkennbar (chimäre AK: -ximab; humanisierte AK: -zumab; humane AK: -umab). Lösliche Rezeptoren können in Form von Fusionsproteinen mit dem TNF-alpha interagieren (Präparate mit der Endung -cept) und zeigen ebenso wie monoklonale AK einen raschen therapeutischen Fortschritt, vor allem bei der akuten Psoriasis.
Schwarz verweist auf die in der Klinik bereits erfolgreich erprobten Substanzen Infliximab, Etanercept und Adalimumab. Über die Langzeitwirkung kann allerdings nur spekuliert werden, weitere Studien werden erwartet. Schwarz resümiert: „Die Ärzte sollten im Hinterkopf behalten, dass es für Patienten mit schweren entzündlichen Dermatosen noch eine Reserve gibt und diese Präparate für die Zukunft große Hoffnungsträger sind.“

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