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Abb.: Die Aktinische Keratose tritt vor allem bei älteren Menschen an Stellen auf, die besonders häufig dem Sonnenlicht ausgesetzt waren.
 
Dermatologie 5. September 2013

Aktinische Keratose ist häufigster Hautkrebs

Die erste österreichische Studie in dermatologischen Facharztordinationen über Aktinische Keratosen ergab  eine Prävalenz von beinahe einem Drittel.   

Die Zunahme der Häufigkeit der  Aktinischen Keratosen in den letzten  50 Jahren ist mit dem ansteigenden  Alter und den veränderten Freizeitgewohnheiten des hellhäutigen Typus  assoziiert. Braun-sein wurde zu einem  Statussymbol und zu einem Zeichen  dafür, dass man sich Urlaube in den  sonnigen Gefilden leisten kann. Die  Dermatologen sind die Experten für die  Prävention, Diagnose und Behandlung  aller Formen von Hautkrebs, denn nur  sie können das gesamte Armamentarium der nicht-invasiven und der chirurgischen Therapie einsetzen. Bei der Aktinischen Keratose (AK)  handelt es sich um eine intraepitheliale Neoplasie im Sinne eines frühen in  situ Plattenepithelkarzinoms. Es ist  aber auch eine chronische Krankheit,  wobei die Entwicklung eines Therapiealgorithmus als ein multimodaler Prozess anzusehen ist. Es existieren multiple Einteilungen (klinisch, histologisch, AK I-III, Olsen, Mutationsstatus).  „Ob wir Aktinische Keratosen histologisch oder klinisch klassifizieren, es  lässt sich nicht vorhersagen, welche in  ein Plattenepithelkarzinom übergehen. Darum ist das ein Auftrag für die  Dermatologen, diese Aktinischen Keratosen zu behandeln“, sagt Univ.-Prof.  Dr. Thomas Dirschka, Facharzt für Dermatologie und Venerologie, Universität Witten-Herdecke in Deutschland. Die Aktinische Keratose ist weltweit  die häufigste Krebsart, die Prävalenz  beträgt in Europa bei den über 50-Jährigen etwa 50 Prozent. Es gibt Risiko-Lokalisationen (Lippen, Ohr etc.), sechs  bis 16 Prozent der Aktinischen Keratosen gehen in ein invasives Plattenepithelkarzinom (SCC) über. Eine erhöhte Wahrscheinlichkeit zum Übergang  in ein SCC (cutaneous squamous cell  carcinoma) haben vor allem ältere  Menschen (> 65 Jahre), Patienten mit  ( early) Relapses und solche mit Feld- Kanzerisierung – wenn etwa in der Familienanamnese bereits ein Non-melanoma- skin cancer (NMSC) vorlag. Besonderes Augenmerk ist auf immunsupprimierte Patienten (Rheumapatienten, Organtransplantierte etc.) zu  richten. Leiden diese Patienten bereits  unter Aktinischen Keratosen, entwickeln 30 Prozent auch ein Plattenepithelkarzinom.

Läsion und Feld

 „Die Unterscheidung in Feld und Läsion hat sich bewährt, behandelt werden muss beides. Jede Feldbehandlung kann auch bei Läsionen eingesetzt werden, umgekehrt aber nicht“,  erklärt Univ.-Prof. Dirschka. Bei beginnender Invasivität und ausgeprägter  Hyperkeratose ist meist eine Exzision  notwendig. Sehr verbreitet ist nach wie  vor die Kryotherapie mit flüssigem  Stickstoff direkt bei der Läsion. Die Methode ist im Hinblick auf Frequenz,  Dauer, Intensität und Temperatur jedoch nicht standardisiert, und sie liefert variable Ergebnisse. Es kann zu  Schmerzen, Ödemen, Blasenbildung  oder Hypo- bzw. Hyperpigmentierungen kommen. Auch durch eine Laserbehandlung treten Hyperpigmentierungen auf, wobei die subklinischen  Läsionen nicht immer hinreichend erfasst werden. In einer randomisierten offenen Phase IV-Studie wurde Solaraze klinisch  und histologisch evaluiert. Es waren 65  Patienten mit Aktinischen Keratosen,  davon 51 Männer und 14 Frauen, eingeschlossen. Nach drei Monaten kam  es zu einer histopathologischen Nachuntersuchung, die für 3 % Diclofenac  in 2,5 % Hyaluronsäure-Gel (DG) eine  Regression der kanzerogenen Transformation, sowohl bei atrophen als  auch hypertrophen Aktinischen Keratosen und einen Vorteil gegenüber  Kryo- und photodynamischer Therapie brachte (Dirschka T et al, JEADV  2010; 24:258–263; Lober BA, Fenske NA.  Optimum treatment strategies for actinic keratosis (intraepidermal squamous cell carcinoma). Am J Clin Dermatol 2004; 5:395–401).

Fluorouracil und Salicylsäure

Actikerall ist eine klassische läsionale  Therapie, die der Patient autonom auf  hyperkeratotische oder moderat hyperkeratotische Aktinische Keratosen  applizieren kann. Es enthält die Wirkstoffe Fluorouracil und Salicylsäure.  Topische Salicylsäure wirkt keratolytisch und reduziert die mit Aktinischen Keratosen einhergehende  Hyperkeratose. In einer randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Phase-III-Studie wurden  470 Patienten mit aktinischen Keratosen des klinischen Grades I bis II in drei  Gruppen behandelt (Stockfleth E, Kerl  H, Zwingers T, Willers C, Low-dose  5-fluorouracil in combination with salicylic acid as a new lesion-directed option to treat topically actinic keratoses  – histological and clinical study results,  Br J Dermatol, Nov; 165(5): 1101–1108.).  Mit Actikerall – Fluorouracil 5 mg/g und  Salicylsäure 100 mg/g (5-FU-SA), mit  einem Vehikel (Lösung ohne Wirkstoff)  oder mit Diclofenac in Hyaluronsäure - gel (30 mg/g) (DG). Mit 5-FU-SA wurden 187 Patienten bis zu zwölf Wochen  behandelt. Der primäre Endpunkt war  acht Wochen nach Behandlungsende  die histologische Untersuchung einer  behandelten AK Läsion. Hier zeigte die  topische Behandlung mit 5-FU-SA im  Vergleich zu den beiden anderen Armen eine überlegene Wirkung. Die Aktinische Keratose war bei 72 Prozent  der Patienten in der mit Actikerall behandelten Gruppe histologisch nicht  mehr nachweisbar, was die überlegene Wirkung gegenüber dem Vehikel  (44,8 Prozent) und DG (59,1 Prozent)  zeigte. Auch die sekundären Endpunkte, wie etwa die vollständige klinische  Abheilung, Verminderung der Läsionsfläche und die subjektive Einschätzung  der Wirkung durch den Patienten  selbst, bestätigten die Wirksamkeit.  

Photodynamik

Zwei neue Entwicklungen in der photodynamischen Therapie erweitern die  Feldbehandlung: Alacare ist ein spezielles Tape, das für die kleinflächige  Behandlung entwickelt worden ist.  Man kann bis zu sechs von diesen Tapes  aufbringen, in denen der Wirkstoff  5-Aminolävulinsäure (5-ALA) enthalten ist. Es werden die Pflaster für vier  Stunden auf die betroffenen Stellen  aufgeklebt, anschließend werden die  Stellen für einige Minuten mit Rotlicht  bestrahlt. Die Bestrahlung mit Rotlicht  löst in den Zellen der veränderten  Hautstellen eine chemische (phototoxische) Reaktion aus, wodurch diese  Zellen zerstört werden. Ameluz wird angewendet zur Behandlung von Aktinischen Keratosen  im Gesicht und auf der Kopfhaut. Nach  dem Auftragen wird der Wirkstoff von  Ameluz in eine lichtaktive Substanz  umgewandelt, die sich in den betroffenen Hautzellen anreichert. Die Beleuchtung mit geeignetem Rotlicht erzeugt reaktionsfreudige sauerstoffhaltige Moleküle, die gegen die Zielzellen  wirken.

Kanzerogen Ultraviolette Strahlung

Ultraviolette Strahlung wurde von der  International Agency for the Research  of Cancer, einer Teilorganisation der  WHO, als Kanzerogen eingestuft. Eine  Studie aus 1994 (Sunburn and p53 in  the onset of skin cancer – Nature Vol.  372, 22./29 December 1994 Ziegler et  al) zeigte in einem Mausmodell, dass  durch die Bestrahlung der Haut mit ultravioletter Strahlung mit vorheriger  Ausschaltung des p53-Gen (Tumorsupressorgen) keine Sonnenbrandzellen  mehr entstehen. Das p53-Gen sorgt  also dafür, dass Zellen, die potenziell  onkogene Mutationen aufweisen, absterben. Die Sonnenbrandzellen (apoptische Keratinozyten) wirken also  positiv, denn sie beseitigen Zellen, aus  denen potenziell Krebs entstehen  kann. Aber auch das p53-Gen kann  unter dem Einfluss von UV-Strahlung  eine Mutation erleiden. Durch heterozygote Zellen in der Haut, wie sie etwa  bevorzugt bei älteren Männern mit wenig Kopfhautbehaarung vorkommen,  ist die Fähigkeit der Zellen, in die Apoptose zu gehen, etwas eingeschränkt.  Bei weiterer Exposition steigt das Risiko einer zweiten Mutation (etwa in  dem Onkogen H-Ras). Eine Dysfunktion dieser Gene führt also zu maligner  Transformation. „Wenn eine Aktinische Keratose oder  ein Plattenepithelkarzinom entstanden ist, dann gibt es eine gewisse  Wahrscheinlichkeit, das daraus ein tatsächliches invasives Plattenepithelkarzinom entsteht. In den diversen Studien divergiert diese Wahrscheinlichkeit zwischen einem und 20 Prozent“,  sagt Primarius Univ.-Prof. Dr. Franz  Trautinger, von der Abteilung für Haut-  und Geschlechtskrankheiten am Landesklinikum St. Pölten. Bei einer beträchtlichen Anzahl von  Aktinischen Keratosen kommt es zu  einer spontanen Regression, wobei diese möglicherweise auch durch verstärkten Einsatz von Sonnenschutzmitteln erklärbar ist. Aber auch diese Zahlen weisen eine hohe Variabilität auf.  „Man nimmt an, dass etwa 25 Prozent  ohne weitere Therapie regredieren. So  gut wie keine Regressionstendenz ist  jedoch zu beobachten, wenn einmal  ein echtes, invasives Plattenepithelkarzinom aufgetreten ist“, so Trautinger.

Alters- und Klimaabhängigkeit

Es ist weithin bekannt, dass es seit den  1970iger Jahren einen kontinuierlichen  Anstieg bei den Melanomen gibt. Weniger erforscht ist die Prävalenz der  Non-melanoma-skin cancers einschließlich der Aktinischen Keratosen.  Eine der wenigen Studien (n = 96)  kommt aus Austrialien (Frost C. A. et  al., British Journal of Dermatology  1998; 139:1033–1039). Sie ergab eine  hohe Prävalenz und konnte die Altersabhängigkeit der Erkrankung zeigen.  Auf diesem Kontinent, auf dem die  Sonneneinstrahlung relativ hoch ist,  haben 55 Prozent der Männer und 37  Prozent Frauen Aktinische Keratosen  (durchschnittlich 46 Prozent). Im Vergleich dazu brachte eine  Untersuchung aus Nordengland (m =  531, w = 437) ein weitaus geringeres  Vorkommen von Aktinischen Keratosen (15,4 Prozent bei den Männern, 5,9  Prozent bei den Frauen), was auf die  unterschiedlichen klimatischen Verhältnisse zurückgeführt wird (Memon  A. A. et al., British Journal of Dermatology 2000; 142:1154–1159). In einer US-amerikanischen Langzeitbeobachtung wurde eine große  Population im Hinblick auf unterschiedliche gesundheitliche Aspekte,  unter anderem auch der Dermatologie,  ausgewertet. Interessantes Ergebnis:  Die Mortalität von Menschen mit mittelgradig oder stark ausgeprägten,  chronischen Lichtschaden (unabhängig von der Hautkrebsrate) über alle Altersgruppen hinweg war über einen  lang beobachteten Zeitraum signifikant erhöht gegenüber Personen, die  keinen oder nur einen minimalen Lichtschaden hatten. Das betrifft die Gesamtmortalität, die Herz-Kreislauferkrankungs- und die Krebsmortalität  (First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow up Study: Actinic Skin Damage and  Mortality. – PloS one May 2011, vol 6,  issue 5, e19907). „Die Aufrechterhaltung der Vitamin D-Gesundheit durch  viel Licht kann man also durchaus unter  einem anderen Blickwinkel betrachten“, sagt Trautinger.

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31 Prozent Prävalenz in Österreich

Erstmals wurde in Österreich die Prävalenz von Aktinischen Keratosen  untersucht. In der Querschnittsuntersuchung erfolgte eine anonymisierte  Erfassung von Alter, Geschlecht, Lokalisation und Anzahl von Aktinischen Keratosen bei Patienten in österreichischen dermatologischen Fachordinationen. Da die Erhebung bei diesem  Vorgehen ausschließlich durch Fachärzte durchgeführt wurde, war die diagnostische Genauigkeit optimal gewährleistet. Die Teilnahme erfolgte  durch eine randomisierte Auswahl der  teilnehmenden Ordinationen nach  Bundesland. Ziel war der Einschluss von  100 konsekutiven Patienten pro Ordination. Egal aus welchem Grund sie die  Ordination aufgesucht hatten, wurden  die Patienten nach Aktinischer Keratose untersucht. Folgende Lokalisationen  wurden erfasst: Ohr links und rechts,  Kopf links, mitte oder rechts, Obere Extremitäten links/rechts, Hals links/mitte/rechts. Am Ende konnten 4449 Patienten er - fasst werden, was einen Durchschnitt  von 92,7 Patienten pro Ordination aus - macht. Der Frauenanteil betrug 55 Prozent (n = 2453) und der Männeranteil  45 Prozent (n = 1996). Ergebnis: Insgesamt litten 31 Prozent (n = 1374) an Aktinischen Keratosen, 69 Prozent  (n = 3075) nicht. Eindeutig konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz mit  dem zunehmenden Alter ansteigt (sie - he Abbildung). „Die Unterschiede nach Geschlecht  sind vermutlich auf die unterschiedlichen Verhaltensweisen von Männern  und Frauen zurückzuführen. Ohren von  Frauen sind auch vermutlich durch die  Frisur bzw. längere Haare mehr geschützt als die der Männer. Was man  auch erkennen kann ist, dass es immer  eine gewissen Tendenz zur Lateralisierung gibt – die linke Seite ist bei Aktinischer Keratose in der Regel bevorzugt. Die Daten wurden nach Bundesländern aufgeschlüsselt, wobei jeweils  gleiche Muster erkennbar sind: Die  größte Häufung von AK-Läsionen ist  am Kopf und an zweiter Stelle der Häufigkeit Ohr links und Ohr rechts. Die Ergebnisse decken sich auch mit  ausländischen Studien. In einer Untersuchung von 2009 versuchte man mit  Hilfe eines mathematischen Modells  die Altersverteilung bei Aktinischen Keratosen herauszufinden (Eur J Dermatol 2009; 19(4):345–354). Die mathematisch ermittelten Modelle decken sich  weitgehend mit den praktisch ermittelten Kurven aus Österreich. „Das  heißt, dass die Qualität der Erfassung,  hier wie dort, eine sehr gute war“, so  Trautinger.  

Reinhard Hofer

Quelle:  Jahrestagung der Österreichischen  Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie,  30. November bis 2. Dezember 2012, Linz   

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