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Dermatologie 16. Mai 2013

Strategien des angeborenen Hautabwehrsystems

Warum sind wir normalerweise gesund?

Auf Körperoberflächen mehrzelliger Lebewesen, Pflanzen, Wirbellose, Wirbeltiere und Menschen, lebt normalerweise – in Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation und der Spezies – eine Vielzahl unterschiedlichster Mikroben. Warum ist dies möglich und warum werden die Lebewesen nicht von diesen Mikroben infiziert? Diese Frage lässt sich nicht mit dem adaptiven Immunsystem erklären, da die Mehrzahl aller auf der Erde existierenden Lebewesen kein adaptives Immunsystem besitzt und vor allem auf der Oberfläche der gesunden Haut Effektorzellen des Immunsystems fehlen. Wie ist dies also möglich? Ein wichtiger Bestandteil des angeborenen epithelialen Abwehrsystems ist die Kommensalmikroflora: Bakterien und Pilze sind in der Lage, unter bestimmten Bedingungen Antibiotika bzw. antimikrobielle Peptide zu produzieren und freizusetzen. Diese sind mehr oder weniger mikrobenspezifisch wirksam und leisten deshalb einen wesentlichen Beitrag zur Zusammensetzung der Mikroflora.

Vom Wirt definierte Mikroflora?

Untersuchungen der Kommensalmikroflora des Süßwasserpolypen – einem praktisch nur aus innerem und äußerem Epithelien bestehenden Lebewesen, das als ideales Modell zum Studium epithelialer Abwehrstrategien dient – zeigten, dass 20 Jahre im Labor gehaltene Tiere und direkt aus der Wildbahn entnommene Tiere praktisch eine identische Mikroflora aufweisen. Wie ist das möglich? Eine plausible Erklärung wären Faktoren, die von Wirtsepithelzellen freigesetzt werden und die primäre Mikroflora definieren, beispielsweise durch antimikrobiell wirksame Stoffe (körpereigene Antibiotika, antimikrobielle Peptide) oder/und Stoffe, die gezielt bestimmte Mitglieder der Kommensalflora fördern.

Obwohl für letztere Hypothese noch keine Belege für die Haut vorliegen, konnte für den Darm (in der Maus) gezeigt werden, dass die Darmmukosa ungewöhnliche Zuckerkomponenten einbaut, die bei Nahrungsmangel bestimmten „guten“ Bakterien das Überleben sichern, da anderen Mikroben aufgrund des Fehlens entsprechender Enzyme eine Nutzung nicht möglich ist. Dass antimikrobiellen Peptiden epithelialen Ursprungs eine bedeutende Rolle in der Gestaltung der Darmmikroflora zukommt, konnte sowohl mit Knockout-Mäusen als auch transgenen Mäusen gezeigt werden. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass sowohl das Fehlen als auch die Anwesenheit zusätzlicher AMPs (Adenosinmonophosphat) die Mikroflora verändern und ggf. die Suszeptibilität gegenüber bestimmten Pathogenen erhöhen können.

Bestimmt die Haut ihre Mikroflora selbst?

Wie sieht es nun beim Menschen aus? Untersuchungen der letzten 15 Jahre haben gezeigt, dass auch die Haut des Menschen ein epithelbasiertes Abwehrsystem mit einer Vielzahl einzelner Effektorkomponenten besitzt, die dann die Hautbesiedlung durch unterschiedliche Mitglieder der Kommensalmikroflora beeinflussen. Dieses Hautabwehrsystem zeichnet sich durch mehrere gestaffelte Schichten einer „chemischen Barriere“ aus, in denen mit unterschiedlichen Strategien ein Eindringen in die lebenden Epithelschichten und das Wachstum der Mikroben verhindert oder limitiert wird.

Erste Hinweise für die Existenz eines separaten, immunsystemunabhängigen Abwehrsystems der Haut ergaben sich durch mikrobiologische Experimente von Medizinstudenten vor mehr als 30 Jahren: Es wurden Finger der einen Hand in E.-coli-Suspensionen und der anderen Hand in S.-aureus-Suspensionen getaucht und die Finger nach kurzer Inkubationszeit auf Agarplatten gepresst und diese anschließend entwickelt. Dabei kam heraus, dass Fingerabdrücke immer mit S. aureus, aber niemals mit E. coli sichtbar wurden. Dieses überraschende Ergebnis deutet darauf hin, dass die Haut in spezifischer Weise E. coli abzutöten vermag. Welcher Faktor ist dafür verantwortlich? Eine biochemische Aufarbeitung und strukturelle Analyse führte zum S100-Protein Psoriasin („S100A7“) als E.-coli-ziden Faktor der gesunden Haut. Die antimikrobielle Aktivität des Psoriasins wird durch Zugabe von Zinkionen inhibiert, woraus geschlossen werden kann, dass Psoriasin über einen Entzug des lebenswichtigen Spurenelements E. coli abtötet und damit die Haut auf der Oberfläche (die in ständigem Kontakt mit Mikroben ist) durch Spurenelemententzug das Mikrobenwachstum limitiert. Weitere Faktoren, die beispielsweise spezifisch Manganionen binden (Calprotectin [S100A8/A9]) bzw. (indirekt) die Verfügbarkeit von Eisenionen limitieren (Lipocalin), sind auch auf der Haut vorhanden.

Antimikrobielle Flora im Stratum corneum

Wenn Mikroben allerdings in der Lage sind, diese Barriere zu überwinden und aktiv in das Stratum corneum einzudringen versuchen, werden sie dort mit einem breit wirkenden antimikrobiellen Protein, der RNase-7 (R7), konfrontiert. R7 wird konstitutiv von Keratinozyten (und vielen anderen Epithelzellen, insbesondere solchen der Blase und der Niere) produziert. Der Wirkmechanismus der R7 ist bislang nicht klar. Die besonders hohe Wirksamkeit der R7 gegenüber Enterococcae und E.-coli-zides Psoriasin mag als plausible Erklärung dienen, dass die Haut normalerweise nicht durch Darmbakterien infiziert wird.

Es gibt Hinweise, dass das Stratum corneum neben den genannten Faktoren noch weitere antimikrobielle Peptide enthält, die vermutlich aus großen Proteinen des „epidermalen Differenzierungskomplexes“, insbesondere aus bestimmten, sog. „S100-Fused-Type-Proteinen“ durch Proteolyse gebildet werden. Hier ist nur wenig bekannt. Es wird derzeit vermutet, dass Proteasen der Haut diese Proteine in kleinere Proteinfragmente zerlegen, die dann vielleicht von bakteriellen Proteasen in antimikrobiell aktive Peptide gespalten werden und so ein weiterer, autoregulierter, angeborener Infektionsschutzmechanismus der Haut bestehen könnte.

Mikrobenabwehr im Stratum granulosum

Bei Barrierestörungen und Verwundung gelangen Mikroben oder mikrobielle Produkte in direkten Kontakt mit lebenden Keratinozyten im Stratum granulosum. Diese differenzierten Keratinozyten sind in der Lage, nach Kontakt mit bestimmten Stimuli induzierbare antimikrobielle Peptide zu produzieren und freizusetzen. Die bekanntesten und mengenmäßig dominierenden Vertreter sind die β-Defensine hBD-2 und hBD-3. hBD-2 wird insbesondere durch proinflammatorische Zytokine wie Interleukin(IL)-1, IL-17, IL-22 und IL-36 induziert. Es verwundert deshalb nicht, dass hBD-2 auch bei sterilen Entzündungen wie Psoriasis gefunden wird. Experimente mit hitzeinaktivierten Bakterien zeigten, dass hBD-2 auch durch direkten Kontakt induziert werden kann. Dabei fiel auf, dass ein aus einem Ulkus kultivierter P.-aeruginosa-Stamm besonders gut die hBD-2-Produktion stimulierte. Nähere Untersuchungen ergaben dann, dass es sich hier um einen mukoiden, biofilmbildenden P.-aeruginosa-Stamm handelte. Der für die hBD-2-Induktion verantwortliche bakterielle Ligand wurde als Flagellin identifiziert. Flagellin, der Hauptbestandteil bakterieller Flagellen, wurde durch ein sog. „Biosurfaktans“, ein Detergenz, das von Bakterien während der Biofilmbildung freigesetzt wird, abgelöst und war damit frei diffundierbar. Damit scheinen Keratinozyten biofilmbildende Bakterien zu erkennen und mit der Freisetzung von AMPs zu bekämpfen.

Vielfältige Abwehrmechanismen in allen Schichten der Haut

Die Verwundung der Haut führt zur Aktivierung bestimmter Metalloproteinasen in der Epidermis, die wiederum zellgebundene EGF(„epidermal growth factor“)-Rezeptor-Liganden freisetzen. Über den EGF-Rezeptor der Keratinozyten wird dann ein weiteres β-Defensin, das hBD-3, induziert. Im Gegensatz zum hBD-2 ist hBD-3 ein breit wirkendes Antibiotikum. Es tötet, ähnlich wie Penicillin,S. aureus über eine Bindung an Lipid-II ab§§§Satz geändert, bitte prüpfen§§§. Insgesamt gewinnt man heute den Eindruck, dass die intakte Haut mit völlig unterschiedlichen und zum Teil raffinierten Strategien eine bakterielle Infektion verhindert. Auf welche Weise Pilz- und Virusinfektionen verhindert werden, ist allerdings derzeit noch wenig erforscht. Es gibt aber Hinweise, dass auch hier antimikrobielle Peptide, insbesondere das hBD-3, beteiligt zu sein scheinen. Möglicherweise führen diese neuen Erkenntnisse über antibakterielle Abwehrmechanismen zu einem Paradigmenwechsel, der vielleicht in der Entwicklung neuartiger Therapien zur Behandlung bakterieller Hautinfektionen münden wird.

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