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© Vivian Pogenberg/EMBL Hamburg
Mikroskopaufnahme der untersuchten MITF-Kristalle.

Struktur des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF.

 
Dermatologie 1. Jänner 2013

Transkriptionsfaktor MITF und das Melanom

Röntgenanalyse enthüllt zentralen Schalter mit wichtiger Rolle bei Hautkrebs.

Mit dem Röntgenblick von DESYs Forschungslichtquelle DORIS haben Forscher die Struktur eines zentralen molekularen Schalters entschlüsselt, der eine wichtige Rolle beim Melanom spielt. Die Ergebnisse, die im Fachjournals „Genes & Development“ erscheinen, werfen ein neues Licht auf die Funktion des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors MITF.

MITF wird nicht nur mit Hautkrebs in Verbindung gebracht, sondern auch mit Erbkrankheiten, bei denen die Produktion des Hautpigments Melanin gestört ist. Es spielt auch eine Rolle bei manchen Aspekten des Alterns. „Unsere Ergebnisse können eine rationale Grundlage für die Entwicklung maßgeschneiderter Wirkstoffe liefern, die an MITF angreifen“, erläutert Erstautor Vivian Pogenberg von der Hamburger Außenstelle des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie EMBL.

Das Melanom ist ein bösartiger Tumor der Melanin produzierenden Melanozyten. Das Melanom ist zwar nicht die häufigste, aber die am meisten letale Form von Hautkrebs: Rund drei von vier Hautkrebs-Todesfällen gehen auf Melanome zurück.

Bedeutung des Transkriptionsfaktor MITF

Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Melanomen spielen Fehlfunktionen im Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor MITF. Allgemein steuern Transkriptionsfaktoren, welche Teile des Erbguts in einer Zelle abgelesen und in Baupläne für Proteine umgesetzt werden. So aktiviert MITF beispielsweise den zelleigenen Vorgang der Melaninproduktion aus der Aminosäure Tyrosin. Aber er sorgt auch dafür, dass aus Stammzellen überhaupt erst Melanozyten werden. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Vermehrung und beim Tod von Pigmentzellen. Aus diesem Grund wird MITF auch als Hauptschalter bezeichnet. Zusätzlich hat er Aufgaben in anderen Zelltypen wie den Mastzellen des Immunsystems oder den Osteoklasten.

MITF-Mutationen führen aber auch zu schweren Erbkrankheiten wie dem Tietz- oder dem Waardenburg-Syndrom, die mit Taubheit, Haut- und Haarpigmentierungsstörungen, Augenfehlbildungen und Sehstörungen einhergehen. Der Transkriptionsfaktor ist auch an altersbedingten Pigmentierungsstörungen – Ergrauen der Haare – beteiligt.

Ungewöhnliche Veränderungen in dem Molekül

Die Forscher um Pogenberg und EMBL-Gruppenleiter Matthias Wilmanns ließen im Labor kleine Proteinkristalle aus MITF wachsen und durchleuchteten diese mit dem Röntgenlicht von DORIS. Dabei entsteht kein klassisches Röntgenbild, sondern die Kristalle streuen die Röntgenstrahlung auf charakteristische Weise. Aus dem Streubild lässt sich mathematisch die Struktur des Kristalls rekonstruieren und damit die Struktur von MITF. Die Analyse enthüllte ungewöhnliche Veränderungen in dem Molekül, die ihm einen charakteristischen Knick verleihen. MITF bildet ein Doppelmolekül mit langen Spiralen, die wie ein Reißverschluss ineinandergreifen. Der charakteristische Knick in diesem führt dazu, dass MITF sich kaum an andere Transkriptionsfaktoren binden kann.

Die Forscher konnten auch Strukturänderungen in dem Molekül identifizieren, die auf eine Reihe von bekannten MITF-Mutationen zurückgehen, die etwa zu bestimmten Fellfarben bei Mäusen und zu Tietz- oder Waardenburg-Syndrom beim Menschen führen. Die verschiedenen MITF-Formen steuerte das Labor von Ko-Autor Eiríkur Steingrímsson an der Universität von Island bei, das eine große Bibliothek verschiedener MITF-Mutationen besitzt. Steingrímsson war auch maßgeblich an der Dateninterpretation beteiligt.

Mit den MITF-Strukturinformationen von DORIS konnten die Wissenschaftler an der Europäischen Synchrotronstrahlungsquelle ESRF in Grenoble die Verbindung zwischen MITF und der DNA untersuchen. Die Analyse zeigte unter anderem Strukturänderungen durch die namensgebende Mutation, die zu weißem Fell und Mikrophthalmie bei Mäusen führt. Es zeigte sich, dass diese Strukturänderungen die Bindungsstelle zwischen MITF und der DNA beeinflussen, wodurch der Transkriptionsfaktor schlechter an die DNA andockt. Andere Mutationen führen wiederum dazu, dass MITF an zu viele Gene binden kann und so an falschen Stellen andockt.

„Fernziel ist, die MITF-Funktionsweise komplett zu verstehen, um zu beurteilen, wie es sich für mögliche Therapien eignet“, betont Wilmanns. „Ein möglicher Weg könnte sein, mit maßgeschneiderten Molekülen gezielt die Dimerisierung von MITF in Melanozyten zu stoppen“, so Pogenberg. „Alternativ könnte ein anderes passgenaues Molekül den Transkriptionsfaktor daran hindern, die Bindestelle im Erbgut zu erkennen.“

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