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Foto: PrivatPD Dr. Sonja Radakovic Abteilung für Allgemeine Dermatologie Universitätsklinik für Dermatologie,  MedUni WienQuelle: Radakovic
PD Dr. Sonja Radakovic Abteilung für Allgemeine Dermatologie Universitätsklinik für Dermatologie, MedUni Wien

Abb. 1: Multiple aktinische Keratosen am Capillitium vor (a) und ein Monat nach PDT (b). Typische Protoporphyrin IX (PP IX) Fluoreszenz unter UVA Licht nach vierstündiger Okklusion mit 20% ALA (c).

Abb. 2: Großflächiger, histologisch gesicherter Morbus Bowen am linken lateralen Fußrand vor (a) und nach drei ALA PDT Bestrahlungen (b). Komplette Abheilung des Tumors mit ausgezeichnetem kosmetischem Ergebnis.

Abb. 3: Ein oberflächliches Basaliom vor (a) und nach einmaliger (b) PDT. Starke PP IX Fluoreszenz im Basaliom und schwächere Fluoreszenz in der Tumorumgebung.

Abb. 4: : Therapieresistente Plantarwarzen bei einer immunsupprimierten Patientin vor (a) und nach (b) wiederholter PDT in Kombination mit einer keratolytischen Therapie.

Abb. 5: Charakteristische Hautveränderungen eines Patienten mit kutaner Leishmaniose am rechten Handrücken vor (a) und nach 6 PDT Bestrahlungen (b).

 
Dermatologie 31. Mai 2012

Photodynamische Therapie in der Dermatologie

Wirksamkeit bei onkologischen und nicht-onkologischen Indikationen

Die photodynamische Therapie (PDT) hat sich in den letzten zwanzig Jahren in der Behandlung von nicht-melanozytären Tumoren der Haut etabliert. Der Einsatz der photodynamischen Therapie bei entzündlichen Hauterkrankungen ist eine neuere Entwicklung, die allerdings noch durch weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien belegt werden muss.

Die PDT basiert auf der Interaktion zwischen einem Photosensibilisator – meistens handelt es sich um Porphyrine bzw. Porphyrinderivate – und Licht. Die bei der PDT verwendeten Photosensibilisatoren sind lichtaktivierbare Farbstoffe, die präferentiell im Tumor akkumulieren und dort aufgrund ihrer spezifischen Absorptionseigenschaften durch bestimmte Wellenlängen von sichtbarem Licht angeregt werden können.

Bestrahlung von Tumorgewebe mit Licht adäquater Wellenlänge induziert eine photochemische Reaktion, die zur weitgehend selektiven Tumordestruktion führt.

Bei der PDT von entzündlichen Hauterkrankungen steht nicht die Gewebsdestruktion, sondern die immunmodulierende Wirkung der PDT im Vordergrund.

Erste Ansätze

Die ersten Ansätze zur photodynamischen Therapie datieren mehr als hundert Jahre zurück. Schon damals wurde der Begriff photodynamische Reaktion von Hermann von Tappeiner geprägt. Obwohl der Wirkungsmechanismus unbekannt war, wurden bereits damals erste Versuche an Menschen durchgeführt. Gemeinsam mit dem Dermatologen Jesionek behandelte von Tappeiner Patienten mit oberflächlichen Hauttumoren, Lupus vulgaris und sekundärer Syphilis mit einer 0,1% Eosinlösung als topischen Photosensibilisator in Kombination mit Licht (Sonnenlicht oder Licht einer Kohlenbogenlampe).

Später wurden Experimente durchgeführt, in denen Mäuse mit systemischem Hämatoporphyrinderivat und Licht behandelt wurden, was zur Entwicklung von Erythem und Ödem der Haut führte. Der damalige Assistenzarzt Friedrich Meyer-Betz hat einen Selbstversuch durchgeführt, bei dem er sich Hämatoporphyrin injizierte und nachfolgend ein kleines Areal seines Unterarmes mit Licht bestrahlte, was zu einer massiven phototoxischen Reaktion mit nachfolgender Ulzeration im Bestrahlungsareal führte.

Mehr als 60 Jahre später war es Thomas Dougherty, der 1978 die photodynamische Therapie mit systemisch verabreichtem Dihämatoporphyrin in Kombination mit einem Rotlichtlaser bei Patienten mit kutanen und subkutanen Tumoren anwandte. Systemische Photosensibilisatoren hatten allerdings den Nachteil, eine massive, über Wochen anhaltende Lichtempfindlichkeit hervorzurufen.

Meilenstein 1990

Der Meilenstein in der dermatologischen PDT war aber die Entwicklung der topischen PDT durch die Kanadier Kennedy und Pottier im Jahr 1990. Bei dieser Form der PDT wird Aminolävulinsäure (ALA), eine Vorläufersubstanz im Hämzyklus, äußerlich auf die erkrankten Hautareale aufgetragen. In der Regel erfolgt die Applikation okklusiv über einen Zeitraum von einigen Stunden. Während dieser Zeit wird ALA in der Haut zum eigentlichen Photosensibilisator, dem Protoporphyrin IX, umgewandelt. Der genaue Mechanismus der selektiven Synthese und Akkumulation von Protoporphyrin IX in neoplastischer bzw. entzündlicher Haut ist immer noch nicht restlich geklärt. Verschiedene Studien an malignen Zellen haben gezeigt, dass die erhöhte Porphyrinsynthese von der Aktivität der Enzyme des Hämzyklus abhängt. Besonders zwei Enzyme, Ferrochelatase und Porphobilinogen Deaminase, spielen dabei eine wichtige Rolle.

Das Prinzip der ALA PDT wurde sehr bald von Arbeitsgruppen in Europa und Amerika aufgegriffen, was eine stetig anwachsende Zahl von Publikationen über den Einsatz dieses Therapieverfahrens bei nicht-melanozytären Hauttumoren zur Folge hatte. Die ausgezeichnete Wirksamkeit der ALA PDT bei oberflächlichen Hauttumoren, die mittlerweile durch eine große Anzahl von klinischen Studien belegt ist, führte dazu, dass der Einsatz der PDT in der dermatologischen Onkologie seit vielen Jahren etabliert ist.

Schmerzbehandlung

Die vorrangigste Nebenwirkung der PDT sind die bisweilen sehr starken Schmerzen, die sich in Form von Brennen und Stechen während und oft auch einige Zeit nach der Bestrahlung manifestieren. Man unterscheidet dabei zwei Typen von Schmerzen: den neurogenen Schmerz am Anfang der Bestrahlung und den inflammatorischen Schmerz nach der PDT .

Die genauen Mechanismen der Schmerzentstehung sind nicht geklärt. Man vermutet, dass reaktive Sauerstoffradikale, die während der PDT entstehen, zu Nervenstimulation und/oder Gewebeschädigung führen.

Die gängigste Maßnahme zur Unterdrückung des PDT-induzierten Schmerzes ist die Kühlung des bestrahlten Hautareales durch Besprühen mit kaltem Wasser oder Zuführen kalter Luft mittels eines Ventilators oder Luftstrahles (CRIOjetTM). Als Erklärung für den schmerzlindernden Effekt der Kühlung wird eine verringerte Aktivität der Capsaicinrezeptoren (TRPV1) und/oder ein durch die Vasokonstriktion bedingter verminderter Einstrom von Entzündungsmediatoren in das Gewebe angenommen.

Die Anwendung von topischen Anästhetika wie z. B. EMLA® oder von Capsaicin zur Desensibilisierung von Nozirezeptoren zeigt keinen signifikanten Effekt auf die Schmerzempfindung.

Bei der Behandlung größerer Hautareale kann man mit subkutaner Infiltrationsanästhesie und Nervenblockade sehr gute Ergebnisse erzielen, man sollte aber wegen potentieller Nebenwirkungen (Hämatome, Paresen) den Einsatz dieser Methoden sorgfältig abwägen.

Zur Prävention des PDT induzierten Schmerzes können versuchsweise systemische nichtsteroidale Antirheumatika verabreicht werden.

Lokalreaktionen

Akute Lokalreaktionen nach PDT manifestieren sich zumeist als sonnenbrandähnliche Erytheme und Ödeme, seltener in Form von Blasen- oder Pustelbildungen. Nach Tagen kommt es typischerweise zur Schuppung. Im Allgemeinen sind die kosmetischen Ergebnisse ausgezeichnet, in Ausnahmefällen können reversible Pigmentverschiebungen im behandelten Hautareal beobachtet werden.

ALA-Präparate

Die Durchführung der dermatologischen PDT ist relativ einfach. 5-ALA-Creme (20%) in einer Öl in Wasser Grundlage (z.B. Doritin®) wird ca. 1 mm dick auf die Läsion und die unmittelbar umgebende gesunde Haut appliziert und mit einem semipermeablen Verband für vier Stunden abgedeckt. Anschließend erfolgt die Entfernung der Cremereste und die Bestrahlung mit inkohärentem Rotlicht. Bei nicht oberflächlichen Tumoren wird eine zweite Bestrahlung nach zwei Wochen durchgeführt.

Über lange Zeit wurden für die ALA PDT magistral hergestellte ALA-Formulierungen benutzt. Die guten klinischen Ergebnisse, welche damit erzielt wurden, und die im Vergleich zu den heutzutage verfügbaren kommerziellen ALA-Präparaten wesentlich niedrigeren Kosten sind der Grund dafür, warum immer noch viele Therapiezentren mit Magistraliterrezepturen arbeiten.

In der Zwischenzeit sind drei registrierte ALA-Präparate auf dem Markt verfügbar. Das erste, Levulan Kerastick®, enthält 20% Aminolävulinsäure Hydrochlorid und ist in Kombination mit blauem Licht für die Behandlung von aktinischen Keratosen (AK) am Capillitium und Gesicht in Amerika registriert (keine klinische Zulassung für Europa). Das zweite Präparat heißt Metvix®, enthält 16% Methylaminolaevulinat, und ist für die Behandlung von AK, Morbus Bowen und Basaliomen in Europa zugelassen. Das dritte Präparat heißt Alacare® und ist ein 4 cm2 großes Pflaster, welches 8 mg 5-Aminoläulinsäure enthält. Alacare® ist für die Behandlung von aktinischen Keratosen im Gesicht und auf der Kopfhaut in Österreich und Deutschland zugelassen.

Ein weiteres Präparat, das kurz vor der Zulassung steht, ist BF-200 ALA. Hierbei handelt es sich um eine Nanoemulsion von 10% ALA, die für die Behandlung von aktinischen Keratosen entwickelt wurde. Dieses Präparat wurde auch für die Behandlung von Basaliomen, Condylomata acuminata und vulvären intraepithelialen Neoplasien angewandt und zeigte in den bisherigen Studien eine hohe Wirksamkeit und Sicherheit.

Bestrahlung

Die optimalen Wellenlängen für die PDT-Bestrahlung liegen im Rotlichtbereich zwischen 600 und 800 nm. Diese Strahlen haben eine Eindringtiefe von bis zu 3 mm, reichen also bis in die Subcutis. Inkohärente Xenon- und Halogenlampen sowie verschiedene Lasertypen (gepulste Farbstofflaser, Argonlaser, Diodenlaser) können für die Bestrahlung verwendet werden. In letzter Zeit haben sich neben Leuchtdioden (LED) auch Blitzlampen als Lichtquelle für die PDT etabliert. Letztere werden vorwiegend in der Behandlung von AK, Hautalterung und Akne vulgaris eingesetzt.

Einen originellen Ansatz wählte eine dänische Arbeitsgruppe, die Sonnenlicht als Lichtquelle benützte. In einer randomisierten, intraindividuellen Vergleichsstudie wurde die PDT von AK am Capillitium oder im Gesicht entweder mit einer Leuchtdiodenlampe oder natürlichem Sonnenlicht durchgeführt. Die Auswertung ergab, dass beide Lichtquellen gleich wirksam, jedoch die Schmerzen bei der Sonnenlichtbestrahlung signifikant geringer waren.

In einer offenen Vergleichsstudie an Patienten mit oberflächlichen Basaliomen wurde gezeigt, daß durch Fraktionierung der Bestrahlung die therapeutische Effektivität gesteigert werden kann. Zwölf Monate nach der Bestrahlung betrug die Abheilungsrate nach einmaliger PDT (75 J/cm2) 89 Prozent, nach der fraktionierten Bestrahlung (initial 20 J/cm2, zwei Stunden später 80 J/cm2) hingegen 97 Prozent. Größere multizentrische Studien, die die Überlegenheit der fraktionierten Bestrahlung bestätigen, stehen allerdings noch aus.

Onkologische Indikationen

Aktinische Keratosen (AK, Plattenepithelkarzinom in situ) sind die häufigsten malignen Hautveränderungen, die in Abhängigkeit von Ausprägung, Lokalisation und Ausdehnung unterschiedlich gut auf eine PDT ansprechen. Ausgezeichnete Ergebnisse werden bei multiplen, leichten bis mittelschweren (Grad 1–2 nach Olsen) AK am Capillitium und im Gesicht erzielt. Hyperkeratotische Läsionen (Grad 3 nach Olsen) und Läsionen an den Extremitäten bzw. Handrücken sprechen schlechter auf die PDT an (Abbildung 1).

Die Abheilungsraten drei bis sechs Monate nach der PDT liegen zwischen 70 und 90 Prozent. Von Vorteil ist die großflächige Behandlung insbesondere am Capillitium, wodurch auch subklinische Läsionen miterfasst werden.

Im Gegensatz zur Behandlung von AK hat sich die PDT der aktinischen Cheilitis als nicht besonders erfolgreich erwiesen. Nur in 47 Prozent aller Fälle zeigt sich klinisch drei Monate nach zwei PDT-Behandlungen eine komplette Remission. Bei histopathologischer Kontrolle lag die Ansprechrate sogar nur knapp bei 40 Prozent.

Morbus Bowen, der sich oft als großflächige Läsion im Gesicht und an den Extremitäten manifestiert, gehört zu den klassischen Indikationen für eine PDT. Die Ansprechrate liegt bei 80 Prozent nach zwölf Monaten bzw. 68 Prozent nach 24 Monaten. Um die Entstehung von Rezidiven zu verringern, wird eine ein- oder zweimalige Wiederholung der Bestrahlung in einwöchigen Abständen empfohlen (Abbildung 2). Im Vergleich zur Kryotherapie und Behandlung mit topischem 5-Fluorouracil (5-FU) erzielte die PDT in kontrollierten Vergleichsstudien nicht nur eine höhere Remissionsrate, sondern auch bessere kosmetische Ergebnisse.

Invasive Plattenepithelkarzinome zeigen im Schnitt eine 70 Prozent Ansprechrate auf PDT. Danach kommt es allerdings in bis zu 69 Prozent aller Fälle zu Rezidiven, wobei die Gefahr der verzögerten Diagnose und Metastasierung besteht, weshalb diese Tumoren nicht als primäre Indikation für eine PDT angesehen werden.

Oberflächliche Basaliome (Tumordicke unter 2 mm) können sehr gut mit PDT behandelt werden. Drei Monate nach der PDT liegen die Ansprechraten laut Literatur bei 85 bis 90 Prozent, wobei die äußerst vorteilhaften kosmetischen Ergebnisse hervorzuheben sind. Bei Langzeitstudien zeigten sich 48 bzw. 60 Monate nach der PDT Rezidivraten von 22 bzw. 25 Prozent, vergleichbar mit den Rezidivraten nach einer Kryotherapie. Eine primäre Indikation zur PDT stellen multiple und große, oberflächliche Basaliome dar (Abbildung 3).

PDT ist keine First-line-Option für noduläre Basaliome (Tumordicke 2–3 mm). Obwohl eine Kombination von PDT und chirurgischer Abtragung des nodulären Tumoranteils („debulking“) kurzfristig in bis 90 Prozent der Tumoren zur Rückbildung führt, legen die in Langzeitstudien über fünf Jahre beobachteten hohen Rezidivraten von 14 Prozent eine primäre Exzision nahe.

PDT kann bei Patienten mit lokalisierter, therapierefraktärer Mycosis fungoides im Frühstadium eingesetzt werden. Wiederholte PDT Bestrahlungen führten in kleinen Fallstudien nicht nur klinisch, sondern auch histologisch zu einer Remission der Erkrankung. Die Nachbeobachtungszeit betrug dabei bis zu 34 Monate.

Nicht-onkologische Indikationen

Die PDT wurde in den letzten Jahren auch zunehmend bei nicht-onkologischen Indikationen eingesetzt. Die Ergebnisse dazu stammen zumeist von Fallberichten oder kleineren Fallserien.

Vulgäre und genitale Warzen: Die Abheilungsraten von therapierefraktären vulgären Warzen nach PDT liegen zwischen 56 und 100 Prozent (Abbildung 4). Um ein optimales Ergebnis zu erzielen, sollte die PDT in Kombination mit einer keratolytischen Lokaltherapie wiederholt durchgeführt werden. Das Hauptproblem bei der Behandlung von Warzen sind die oft erheblichen Schmerzen bei der Bestrahlung, welche trotz der großer Behandlungsmotivation bei einem Teil der Patienten Anlass für einen Therapieabbruch sind.

Die Therapie von Genitalwarzen gestaltet sich wegen ihrer generell starken Rezidivneigung oft sehr schwierig. Die Rezidivraten sechs Monaten nach Therapie schwanken je nach Art der Intervention zwischen 20 und 70 Prozent. Für die PDT wurden drei Monate nach Therapie Abheilungsraten zwischen 72 und 95 Prozent ermittelt. In einer Vergleichsstudie zwischen CO2-Laser und PDT zeigte sich unmittelbar nach Behandlung eine annähernd idente Ansprechrate (100 vs. 95 Prozent), während drei Monaten später die Rezidivrate beim CO2-Laser deutlich höher lag als nach der PDT (17,4 vs. 9.4 Prozent). Die Mitbehandlung von subklinischen Läsionen wird als mögliche Ursache für die niedrigere Rezidivrate nach PDT angesehen.

Akne vulgaris: Basierend auf der antibakteriellen Wirkung von PDT gegenüber Propionibacterium acnes und der selektiven Anreicherung von Photosensibilisatoren in den Talgdrüsen bietet sich die PDT als mögliche Therapie der mittelschweren papulopustulösen Akne an. Die Wirksamkeit der PDT bei Akne wurde in mehreren Studien untersucht, wobei drei Monate nach wiederholter PDT eine Reduktion der Akneläsionen um 54–68 Prozent gefunden wurde. Auch in dieser Indikation traten häufig Nebenwirkungen wie Schmerzen, Erytheme und Hyperpigmentierung auf und führten bei einem Teil der Patienten zum Studienabbruch. Berücksichtigt man die Fülle an alternativen Aknetherapeutika, so erscheint der Einsatz von PDT bei Akne nur in seltenen Fällen angezeigt.

Kutane Leishmaniose: Im Gegensatz zur Akne stellt die PDT bei der kutanen Leishmaniose eine sehr wirksame und nebenwirkungsarme Therapieoption dar. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt, vermutet wird eine Zerstörung der Protozoen durch die Generation reaktiver Sauerstoffradikale. Eine Untersucher-geblindete Vergleichsstudie an 57 Patienten zeigte Abheilungsraten von 94 Prozent bei PDT, 41 Prozent mit Paromomycin und 13 Prozent mit Placebo und somit eine deutliche Überlegenheit der PDT (Abbildung 5 ).

Psoriasis vulgaris: Die Behandlung von chronischen psoriatischen Plaques mit PDT ergab enttäuschende Ergebnisse. Einerseits war das Ansprechen auf die Therapie nur mäßig und nicht vorhersagbar, andererseits war die Bestrahlung oft von starken Schmerzen begleitet, weshalb die PDT für die lokalisierte Plaque Psoriasis nicht empfohlen werden kann.

Granulomatöse Erkrankungen: Necrobiosis lipoidica (NL) und Granuloma anulare (GA) sind potentielle Indikationen für die PDT. In einer Studie waren 57 Prozent aller GA-Läsionen nach zwei bis drei PDT-Behandlungen komplett abgeheilt. Bei 18 Patienten mit therapierefraktärer NL kam es hingegen lediglich bei einem Patienten nach PDT zu einer kompletten Abheilung.

Für lokalisierte Morphea könnte PDT ebenfalls eine Therapieoption darstellen. In einer Studie an zehn Patienten mit Morphea erbrachte eine wöchentliche Low–dose-PDT über drei bis sechs Monate eine deutliche Regression der Erkrankung. In vitro Versuche an humanen dermalen Fibroblasten zeigten eine Induktion von Matrixmetalloproteinasen (MMP) durch PDT, was der vermehrten Kollagenbildung im Rahmen der Morphea entgegenwirkt.

Hautverjüngung („Photorejuvenation“): Eine vielversprechende neue Indikation für die PDT ist die Verjüngung sonnengeschädigter Haut. Nach PDT zeigt sich nicht selten eine sichtbare Reduktion von Teleangiektasien und Lentigines solares sowie eine leichte Glättung von Hautfalten. Einer der vermuteten Wirkmechanismen ist eine PDT-induzierte Stimulation der Kollagensynthese. Bei der „Photorejuvenation“ wird die PDT mit einer wesentlich geringeren ALA-Konzentrationen und kleineren Lichtdosen durchgeführt. Sonographische Messungen der Haut vor und nach PDT-Behandlung ergaben eine Zunahme der Hautdicke sowie eine Reduktion der subepidermalen Lichtschädigung.

S. Radakovic , hautnah 2/2012

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