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Abb. 1: Lokalreaktion an der Injektionsstelle

Abb. 2: Psoriasis pustulosa palmoplantaris

Abb. 3: Differenzialdiagnose: Infiltrate bei Morbus Crohn (histiozytäre Infiltration in der Biopsie)

 
Dermatologie 22. Dezember 2010

Hautveränderungen unter anti-TNF-Therapie

Ein zunehmend beobachtetes und beachtetes Phänomen

Schon länger ist bekannt, dass man unter einer Therapie mit TNF-Antagonisten mit Infektionen rechnen, an Malignome, an demyelinisierende Erkrankungen und Induktion von autoimmunen Phänomenen denken muss. Seit mehreren Jahren begegnet man aber in der Literatur und in der eigenen Erfahrung in zunehmender Häufigkeit auch kutanen Veränderungen unter einer anti-TNF-Therapie. Ziel dieses Vortrages soll es sein, ein Bewusstsein für Hautveränderungen zu schaffen, die unter einer Therapie mit TNF-Antagonisten auftreten können.

Am Anfang steht ein Paradoxon: bekanntermaßen kann man mit TNF-Antagonisten eine Reihe von dermatologischen KH-Bildern sehr effektiv therapieren, auf der anderer Seite kann man aber bestimmte Hautveränderungen quasi als unerwünschte Wirkung auslösen – jener Bereich also, der für gastroenterologisch tätige Ärzte im Vordergrund steht.

In einer rezenten retrospektiven Kohortenstudie berichteten Fidder et al. bei 150 von 734 (20 %) mit Infliximab (IFX) behandelten IBD-Patienten von Hautveränderungen. Von diesen wurden 64 Patienten dermatologisch vorgestellt, 61 % davon wurden als psoriatrische Läsionen diagnostiziert, der Rest dominierend als „Ekzem“. Klinisch führende Symptome waren Pruritus und Schmerzen, fast alle sprachen auf topische Steroide an und nur in 2 Fällen musste IFX abgesetzt werden.

Lokalreaktion

In gepoolten FDA-Daten findet sich eine Häufigkeit bis zu 20 % für Lokalreaktionen (Abb. 1) nach subkutaner Injektion von Adalimumab (ADA) verglichen mit 14 % für Plazebo. In der Regel im Rahmen einer allergischen Hypersensitivitätsreaktion, seltener durch ein mechanisches Trauma kann meist innerhalb der ersten Monate eine urtikarielle Läsion entstehen die lokal mittels lokalem Kortison, Analgetik und Kryotherapie innerhalb von 3-5 Tagen abklingt. Präventiv kann die Injektionsstelle gewechselt werden, ein Absetzen der anti-TNF-Therapie ist im Regelfall nicht erforderlich.

Infusionsreaktion

Infusionsreaktionen unter Infliximab kommen in 2 Formen vor, die beide mit Hautveränderungen einhergehen können:

Akute Hypersensitivitätsreaktion mit Urtikaria, Exanthem, Pruritus sowie als delayed type hypersensitivity in Form von Ausschlag, Fieber, Urticaria, Hand- und Gesichtsödem, Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Polyarthralgie. Während die Akutreaktion mit einer Wahrscheinlichkeit von 13,9-20 % zu erwarten ist (Plazebo 10 %), tritt die verzögerte Form nur in etwa 2,5 % auf. Schwere Allgemeinreaktionen sind nur in unter 1 Prozent zu erwarten.

Psoriasis – die häufigste Hautmanifestation

Erstmals 2004 wurde in Zusammenhang mit TNF-Anatgonisten das de novo - Auftreten und die Exazerbation einer bestehenden Psoriasis beschrieben wobei sich in der Literatur eine Prävalenz zwischen 0,6 % und 5,3 % findet. Man sieht sich prima vista einem Paradoxon gegenüber, da TNF-Antagonisten einerseits mit sehr gutem Erfolg zur Therapie der Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis eingesetzt werden.

In einer rezenten Analyse aus 2009 wurden 127 Fälle von anti-TNF induzierter Psoriasis (70 IFX, 35 Eternacept, 22 ADA) wie folgt aufgearbeitet:

Während sich die Psoriasis sonst typischerweise (80 %!) in Form der dicken, ziegelroten Plaques (Infiltrat!) mit der silbergrauen Schuppung an den Prädilektions- stellen Ellbogen, Knie, sakral, Nabel und Capillitium präsentiert (= Psoriasis vulgaris), wurde die anti-TNF induzierte Psoriasis am häufigsten als Psoriasis pustulosa beschrieben und tritt häufiger (40 %) palmoplantar auf (Abb. 2) während die klassische Plaque-Psoriasis nur in 33 % beschrieben wird. Im Rahmen der Exazerbation einer bestehenden Psoriasis kann neben der Verschlechterung auch ein Charakterwandel (Guttata-, Pustulosa-Formen) beobachtet werden.

Die pathogenetischen Hintergründe sind nicht eindeutig geklärt, eine Möglichkeit scheint eine Imbalance zwischen TNF und IFN alpha (inverse Relation zwischen TNF-Spiegeln und IFN alpha Spiegeln) darzustellen. Da nicht bei allen Individuen derartige Reaktionen zu beobachten sind ist darüber hinaus eine genetische Disposition anzunehmen. Weiters könnte eine verminderte bakterielle Abwehr eine Rolle in der Genese spielen.

Ein Wechsel des TNF-Blockers führt nur in 15 % zu einer Besserung sodass ein Klasseneffekt anzunehmen ist. Eine dermatologische Beurteilung und Diagnosesicherung ggf. durch Biopsie sowie Therapie soll angestrebt werden. In leichteren Fällen kann im Sinne einer Risiko-Nutzen-Abwägung eine Fortsetzung der anti-TNF-Therapie erfolgen, bei schwereren Manifestationen wird ein Absetzen häufig unvermeidbar sein. Eine weitergeführte anti-TNF-Therapie hat aber kein schlechteres Ansprechen auf die Psoriasis-Therapie zur Folge.

Kutane Neoplasien

Das Risiko kutaner Neoplasien (Mel mal, non melanoma skin cancer NMSC) unter anti-TNF-Therapie ist diskret erhöht. Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren wie hohe kumulative UV-Exposition, Vorläuferläsionen oder andere Immunsuppression sollten vor Therapiebeginn und dann 1x jährlich während der Therapie dermatologisch untersucht werden. Ein Therapiestopp nach Diagnose einer kutanen Neoplasie oder eine etwaige Kontraindikation bei anamnestischem Vorliegen einer kutanen Neoplasie muss individuell mit dem Patienten unter Einbeziehung des Dermatoonkologen festgelegt werden.

Weitere Hautmanifestationen unter anti-TNF

Weitere kutane Manifestationen können ein breites Spektrum aufweisen, sind aber insgesamt selten. Anzuführen sind kutaner LE und das lupus-like syndrome (< 1 %), verschiedene Formen der Vaskulitis sowie das Erythema exsudativum multiforme mit den Steigerungsformen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN). Vor allem bei letzteren Situationen muss das auslösende Arzneimittel abgesetzt werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

Zusammenfassung

Kutane Manifestationen unter einer Behandlung mit TNF-Antagonisten stellen mit einer Frequenz von ca. 20 % die häufigste unerwünschte Wirkung dar. Hautveränderungen sind häufig harmlos und werden bei allen TNF-Antagonisten beobachtet sodass von einem Klasseneffekt auszugehen ist. Die Zusammenarbeit mit dem Dermatologen sollte gesucht werden um die Diagnose zu sichern und alle Differenzialdiagnosen einzubeziehen (Abb. 3). Eine topische Therapie ist in vielen Fällen erfolgreich, das Absetzen des Biologikums kann bei entsprechend dringender Indikation häufig vermieden werden.

 

Literatur

 

1 Kerbleski JF, Gottlieb AB (2009) Dermatological complications and safety of anti-TNF treatments. Gut 58: 1033-1039.

2 Centocor Inc (2010) Occurrence of serious skin reactions. Centocor data Sep 3, 2010.

3 Colombel JF et al (2004) The safety profile of infliximab in patients with Crohn’s disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 126: 19-31.

4 Bongartz T et al (2006) Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of seroius infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 295: 2275-2285.

5 Collamer AN et al (2008) Psoriatric skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: a literature review and potential mechanisms of action. Arthritis Rheum 59: 996-1001.

6 Moustou AE et al (2009) Cutanous side effects of anti-tumor necrosis factor biologic therapy: a clinical review. J Am Acad Dermatol 61: 486-504.

7 Borrás-Blasco J et al (2009) Adverse cutaneous reactions induced by TNF-alpha antagonist therapy. South Med J 102: 1133-1140.

Zur Person
OA Dr. Thomas Haas
Spezialambulanz für Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen
Universitätsklinik für Innere Medizin 1
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