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Abb. 1: Ausgedehnte plattenartige Hautverhärtungen mit bräunlicher Hyperpigmentierung an Stamm und Extremitäten
 
Dermatologie 20. November 2009

Nephrogene systemische Fibrose

Gerlinde Obermoser, Dallas – Innsbruck

Sind Gadolinium-hältige MR-Kontrastmittel der lange gesuchte Auslöser?

Die nephrogene systemische Fibrose (NSF) ist eine äußerst seltene fibrosierende Systemerkrankung, welche ausschließlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftritt. Klinisch ist sie durch ein meist innerhalb weniger Wochen rapid-progressives Auftreten von plattenartigen Hautverhärtungen (Abb. 1) vor allem an den unteren Extremitäten und Stamm gekennzeichnet, als deren Folge es zu schweren Einschränkungen der Beweglichkeit kommen kann. Seltener sind Fibrosierungen innerer Organe (Diaphragma, Lunge, Herz, Urogenitaltrakt, Skelettmuskulatur), die in raren Fällen zum Tod führen.

Nur symptomatische Therapie

Es gibt keine wirksame Therapie der NSF. Einzelne Patienten zeigten eine Besserung nach Erholung der Nierenfunktion (u. a. Transplantation); Fallberichte existieren über den Einsatz von UVA-Phototherapie, PUVA, Photopherese, Glukokortikosteroiden, Immunsuppressiva (Cyclo- phosphamid, Cyclosporin, Methotrexat), Imatinib, IVIG, Plasmapherese, Pentoxifyllin, Thalidomid und Natriumthiosulfat. Der Stellenwert topischer Steroide und Vitamin-D-Präparate scheint mehr in der Symptomlinderung zu liegen. Wichtig ist eine langfristige Physiotherapie zur Minimierung von sich einstellenden Beugekontrakturen und damit Erhaltung der Mobilität des Patienten.

Diagnose

Die Diagnosesicherung der NSF erfolgt histopathologisch: Im Vordergrund der Hautveränderungen steht eine Vermehrung von CD34+ Fibroblasten mit ungewöhnlichen dendritischen Ausläufern; daneben auch Kollagen- und Muzinab- lagerung. Ein entzündliches Infiltrat fehlt weitgehend. Erste Berichte über eine neuartige sklerosierende Hauterkrankung bei Dialysepatienten kamen 1997 aus einem Dialysezentrum in San Diego; das gehäufte Auftreten von skeromyxödem-artigen Hautveränderungen bei Patienten ohne Paraproteinämie (womit das Skleromyxödem assoziiert ist), das unübliche klinische Bild mit Aussparung von Hals und Gesicht (welche fast immer bei Skleromyxödem betroffen sind) und die Assoziation Niereninsuffizienz haben schon sehr früh den Verdacht auf eine neuartige, exogen-toxisch bedingte sklerosierende Hauterkrankung nahe gelegt.

Erstes Auftreten der Erkrankung

Die ersten 15 Fälle, welche im dermatohistopathologischen Referenzlabor von Prof. LeBoit in San Francisco gesammelt wurden, wurden noch unter dem Namen „Scleromyxoedema-like skin disease“ in einem Letter to Lancet 2000 publiziert. Ein erster eigenständiger Name dieses neuartigen Krankheitsbildes wurde 2001 mit „Nephrogenic Fibrosing Dermopathy“ eingeführt; nachdem seit 2003 Fälle mit extrakutaner Fibrosierung beschrieben wurden, wird die Krankheit nunmehr als „Nephrogenic Systemic Fibrosis“ in der Literatur bezeichnet. Prof. Cowper, ein damaliger Mitarbeiter von LeBoit, richtete in der Folge ein internationales dermatohistopathologisches Register ein, welches mit Stand Oktober 2009 mehr als 350 histopathologisch verifizierte Fälle führt – mit Patienten aus fast allen Erdteilen, allen Ethnien und Altersgruppen.

Mögliche Auslösung der NSF

Zahlreiche Auslöser wurden für die NSF diskutiert: GvHD bei Transplantatempfängern, Dialysematerialien, Medikamente (ACE-Hemmer, Erythropoietin), Gerinnungsaktivierung (zum Beispiel nach gefäßchirurgischen Eingriffen, Gerinnungsstörung wie Antiphospholipid Syndrom). Eine eindeutige Assoziation war jedoch epidemiologisch nicht festzumachen. MR-Kontrastmittel mit Gadolinium wurden erstmals im Jänner 2006 ursächlich in Zusammenhang mit der NFD gebracht: Der Wiener Neustädter Nephrologe OA Dr. Thomas Grobner beschrieb eine Serie von 5 Dialysepatienten, die innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Verabreichung eines Gadolinium-hältigen MR-Kontrastmittels eine NSF entwickelten. Seine Beobachtungen wurden von einer dänischen Gruppe schon nach wenigen Monaten bestätigt mit 13 weiteren Gadolinium-assoziierten NSF-Fällen an der Universitätsklinik von Kopenhagen. In der Folge kam es nicht nur zu einer Lawine an Fallberichten, sondern im Feber 2007 auch zu Warnings der europäischen und US Arzneimittelbehörden: Warnhinweise auf eine potentielle Assoziation zwischen Gadolinium-hältigen Kontrastmitteln und NSF sind nun Teil der Medikamentenbeipackzettel; zu besonderer Vorsicht beim Einsatz von Gadolinium-hältigen Kon-trastmitteln bei Patienten mit eingeschränkter GFR (GFR < 60 ml/ min/ 1,73 m2) wird angehalten. Vor allem in den USA ist es zu einer Fülle an Gerichtsverfahren um Schadenersatzanspruch gekommen.

Beweishypothese Inzidenzrückgang

Seit den Warnungen von FDA und der EMRA scheint der Anstieg an Neuerkrankungen eingebremst zu sein, was von vielen Autoren als indirekter Beweis für den Kausalzusammenhang zwischen NSF und Gadolinium-Exposition angesehen wird. Gadolinium-Ablagerungen in NSF-Hautbiopsien konnten elektronenmikroskopisch und spektroskopisch nachgewiesen werden; es ist jedoch kritisch anzumerken, dass bis dato (noch) kein überzeugendes in vitro oder Tier-Modell für einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen Gadolinium und NSF besteht.

Zusammenfassung

Die NSF ist eine neuartige, nur bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftretende Systemerkrankung, bei der ausgedehnte Hautsklerosierungen im Vordergrund stehen. Epidemiologische Hinweise sprechen für eine Assoziation mit Gadolinium-hältigen MR-Kontrastmitteln, welche seither mit größerer Vorsicht bei dieser Patientengruppe eingesetzt werden. Das Fehlen einer wirksamen Therapie stellt eine enorme therapeutische Herausforderung an die Dermatologie.

Zur Person
Dr. Gerlinde Obermoser
Baylor Research Institute
3434 Live Oak, Dallas
TX, 75204
USA
Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstrasse 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-22990
E-Mail:
  • Frau Wille Margret, 12.08.2010 um 13:46:

    „Hallo ich bin eine der betroffennen Patienten.Ich habe vor 2Jahren angefangen mit Photopherese in Magdeburg in der Hautklinik.Seidem bin ich zwar etwas beweglicher geworden,aber Schmerzen sind immer wieder da.Ich würde mich gern mit betroffenen über diese Krankheit austauschen.Ich bin eigentlich ein Kämpfer,aber da die Doktoren einen immer abspeisen mit Geduld habe ich manchmal keine Kraft mehr.Deshalb währe es toll wenn mann in eine Selbsthilfe Gruppe kommen würde mit lieben Grüßen Margret Wille“

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