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Dermatologie 20. November 2009

Toxische epidermale Nekrolyse

Thomas Harr und Lars E. French, Zürich

Neues zum Management

Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) gehören zu den schwersten Formen einer Medikamentenunverträglichkeit mit Beteiligung nicht nur der Haut und Schleimhäute, sondern auch der inneren Organe. Seit der Erstbeschreibung des SJS 1922 und der TEN durch Alan Lyell 1956 ist die Therapie bis heute eine große Herausforderung geblieben. Einer der wichtigsten prognostischen Faktoren ist die Größe des abgelösten oder sich in Ablösung befindlichen Hautareals, wobei bei SJS per Definition maximal 10 % und bei TEN mindestens 30 % der Haut befallen sind. Eine spezifische Therapie des SJS oder der TEN ist nicht bekannt. Deshalb fällt neben dem Absetzen möglicher auslösender Medikamente auch der Supportivtherapie eine große Bedeutung zu.

 

Über viele Jahre waren Kortikosteroide die Therapie der Wahl, obwohl weder eindeutige Effekte bezüglich der Mortalität noch der Morbidität gezeigt werden konnten. Zusätzlich wird heute sogar eine erhöhte Morbiditäts- und Mortalitätsrate nach Einsatz von systemischen Kortiko-steroiden diskutiert. Lediglich eine kürzlich publizierte kleine retrospektive monozentrische Studie mit einer kurzen Pulstherapie mit hoch dosiertem Dexamethason zeigte eine Wirksamkeit.

Neue Therapiekonzepte sind notwendig

Neuere Konzepte versuchen, Steroide mit anderen Medikamenten zu kombinieren. Eine kombinierte Therapie von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) mit Steroiden zeigte tendenziell eine Abnahme der Mortalität und eine verkürzte Hospitalisationsdauer im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Kortikosteroiden. Eine Kombination von Steroiden mit Cyclosporin A (CsA) erbrachte eine signifikant kürzere Abheilungszeit verbunden mit weniger Patienten mit Multiorganversagen und eine Reduktion der Mortalität im Vergleich zu CsA alleine oder in Kombination mit Cyclophosphamid. Auch eine sequenzielle Therapie von hoch dosiertem intravenösen Dexamethason gefolgt von CsA verhinderte ein Fortschreiten des Krank- heitsprozesses innerhalb von 72 Stunden. CsA wurde in Einzelfällen auch als alleinige Therapie eingesetzt, und es wird über einen positiven Effekt berichtet.

Behandlung mit gepoolten IVIG-Präparaten

Seit der Entdeckung bei in vitro Versuchen, dass anti-Fas Antikörper in gepoolten IVIG-Präparaten vorhanden sind, wurden in verschiedenen nicht kontrollierten Studien IVIG zur Behandlung von TEN/SJS wiederholt eingesetzt. So sind bis heute eine größere Anzahl von Fallberichten und mehrere nicht kontrollierte Studien mit mindestens zehn oder mehr Patienten bezüglich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von IVIG publiziert worden. Mit Ausnahme einer Studie konnte eine exzellente Verträglichkeit unter Berücksichtigung der möglichen Risikofaktoren wie Nieren- und Herzinsuffizienz, IgA-Mangel und der Thromboembolie beobachtet werden. Aufgrund der Heterogenität der verschiedenen Studien ist eine state-of-the-art Metaanalyse nicht möglich, trotzdem können einige Schlussfolgerungen vorsichtig gezogen werden: die überwiegende Mehrheit der Studien zeigen, dass die Gabe von IVIG mit einer Gesamtdosis von mindestens zwei Gramm pro Kilogramm Körpergewicht über drei bis vier Tage zu einer Mortalitätsabnahme gegenüber der Mortalitätsrate im Vergleichskollektiv ohne IVIG-Therapie führt. Die Wirksamkeit der Therapie hängt vor allem vom frühzeitigen Erkennen der Krankheit und Beginn der Therapie ab. Daher wird in einigen Zentren der Maximalversorgung wie dem Universitätsspital Zürich unverzüglich nach Diagnose eine Monotherapie mit IVIG drei Gramm pro Kilogramm Körpergewicht über drei Tage, entsprechend ein Gramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, eingeleitet und die supportive Therapie auf der Verbrennungs-Intensivstation durchgeführt.

Weitere untersuchte Therapiemodi

Andere Therapieformen sind entweder ungenügend dokumentiert, da nur Einzelfallberichte vorliegen, oder zeigen eine erhöhte Mortalitätsrate wie zum Beispiel die Therapie mit Thalidomid.

 

Der Einsatz von Thalidomid bei SJS/TEN wurde wegen seiner anti-TNFα-Aktivität und der anti-angiogenetischen Wirkung in Erwägung gezogen, es zeigte sich jedoch in einzelnen Fallberichten und einer doppelblind randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie eine höhere Mortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe. Thalidomid wurde deshalb in der Schlussfolgerung der Studie als schädlich erkannt und nicht mehr eingesetzt.

Einzelfallberichte mit einem guten Ansprechen liegen für Infliximab vor

Hervorzuheben ist ein Fallbericht, der ein Verhindern des Voranschreitens der Erkrankung und eine Reepithelialisierung innerhalb von fünf Tagen zeigt. Eine Fallbeschreibung zur Therapie mit Etanercept zeigt, dass es zu einer kompletten Reepithelialisierung innerhalb von sechs Tagen gekommen ist, aber der Patient wegen einer disseminierten intravaskulären Gerinnung und einem Multiorganversagen gestorben ist.

Vorläufig keine Empfehlung

Aufgrund der negativen Erfahrung mit Thalidomid als anti-TNFα-Wirkstoff und der nur sehr spärlichen Angaben bezüglich der Wirksamkeit von Infliximab sowie der möglichen nicht auszuschließenden Komplikation der disseminierten Gerinnung unter Etanercept kann zum jetzigen Zeitpunkt keine generelle Empfehlung für den Einsatz von anti-TNFα-Inhibitoren abgegeben werden, und allenfalls zukünftige Studien müssen gerade die unerwünschten Wirkungen der TNFα-Inhibitoren wie die Induktion oder Ver- stärkung einer Immunsuppression, wie sie im Rahmen einer SJS/TEN auftreten können, untersuchen. Vorsicht ist daher bei der Durchführung allfälliger Studien mit TNFα-Inhibitoren geboten.

Bei Kindern wird ebenfalls SJS/TEN beobachtet, jedoch in einer geringeren Inzidenz. Es existieren nur wenige Studien, bei denen IVIG appliziert wurde. Zwei Studien zeigen jedoch tendenziell einen Benefit in der Anwendung von IVIG.

Supportive Therapie

Zusätzlich zur medikamentösen Therapie ist die Supportiv-Therapie ein unverzichtbarer Baustein der Behandlung von SJS/TEN. Eine Multizenter-Studie aus den USA konnte unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung zeigen, dass die Überlebensrate bei Patienten, welche innerhalb von sieben Tagen in ein Zentrum der Maximalversorgung mit einer Verbrennungseinheit verlegt wurden, signifikant höher lag. Offene Wunden sollten im Gegensatz zu früherer Lehrmeinung nicht großflächig debridiert, sondern eher zurückhaltend und konservativ behandelt werden. Dies beinhaltet die Anwendung von nicht adhärierenden Wundverbänden und den Verzicht auf Sulfadiazin haltige Verbände. Die Rationalität hinter dieser Behandlung ist, dass Blasen trotz epidermaler Ablösung die körpereigene Wundheilung durch eine vermutete verbesserte Reepithelialisierung fördern.

Wissenslücken schließen

Aufgrund der Schwere der Erkrankung bei aktuell einer noch nicht eindeutig etablierten Behandlung, sind sicherlich größere multizentrische randomisierte Studien notwendig, die eine Einzeltherapie mit IVIG, die im Rahmen einer maximalen Supportivtherapie verabreicht werden, vergleichen mit einer maximalen Supportivtherapie ohne IVIG.

Zur Person
Prof. Dr. med. Lars E. French
Klinikdirektor
Dermatologische Klinik
UniversitätsSpital Zürich
Gloriastrasse 31
8091 Zürich
Schweiz
Fax: ++ 41/44/255 44 03
E-Mail:
Zur Person
Dr. med. Thomas Harr
Oberarzt
Dermatologische Klinik
UniversitätsSpital Zürich
Gloriastrasse 31
8091 Zürich
Schweiz
Fax: ++41/44/255 44 03
E-Mail:

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